Cancro Gástrico

A infeção por Helicobacter pylori é um dos maiores fatores de risco para o desenvolvimento de cancro do estômago. A antibioterapia disponível tem-se mostrado ineficaz em cerca de 20% dos doentes devido a várias razões, mas principalmente pelo aparecimento de estirpes bacterianas resistentes aos antibióticos disponíveis. Além disso, os antibióticos não possuem uma ação seletiva, desencadeando um efeito negativo na microbiota intestinal (bactérias responsáveis pelo bom funcionamento intestinal).

A causa mais comum de cancro gástrico difuso hereditário são mutações germinativas do gene CDH1. A grande maioria das alterações germinativas de CDH1 induz a produção de formas truncadas da caderina-E com perda de função proteica.

Cerca de 3% dos casos de cancro gástrico são hereditários. Entre estes, o carcinoma hereditário difuso do estômago, causado na maioria dos casos por alterações germinativas do gene CDH1,  caracteriza-se pelo desenvolvimento de carcinoma difuso do estômago e lobular da mama, em vários indivíduos da mesma família. Os mecanismos de desenvolvimento e a evolução temporal desta doença não estão completamente esclarecidos: alguns focos de carcinoma permanecem indolentes, limitados à mucosa, enquanto outros tornam-se agressivos e extensamente invasores.

Um grupo de investigadores do i3S e do ISR-IST publicaram recentemente na revista International Journal of Molecular Sciences um trabalho que descreve uma plataforma de análise funcional da caderina-E em casos de mutações germinativas do gene e que está associado à forma hereditária de cancro gástrico e de cancro da mama, bem como a malformações congénitas como a fenda palatina. Especificamente, o grupo é responsável pelo estudo funcional de sequências variantes do gene que codifica a proteína caderina-E.

Uma colaboração entre investigadores do Ipatimup/i3S, INEB/i3S e Universidade de Aveiro permitiu desenvolver um novo fotoimunoconjugado de Porfirina e Trastuzumab que elimina específica e eficazmente células de cancro gástrico que expressam a proteína HER2. Este resultado foi obtido após tratamentos in vitro e in vivo e comparado com tratamento apenas com trastuzumab. Este estudo sugere que na doença humana, ciclos repetidos de tratamento com este tipo de fotoimunoterapia podem melhorar o tratamento de doentes com cancros gástricos HER2 positivos.

A E-caderina é uma glicoproteína membranar que desempenha um papel crucial na adesão célula-célula e desta forma na homeostasia do epitélio e na normal arquitetura celular. Durante o desenvolvimento e progressão tumoral, a expressão da E-caderina diminui e as células perdem a sua adesão às células vizinhas o que facilita e promove a migração e invasão celular e consequentemente o processo de metastização. A forma como as proteínas de uma célula estão “cobertas” com açúcares (glicanos) altera-se drasticamente durante o processo de transformação maligna.

Em diversos tipos de carcinomas humanos sabe-se que a desregulação da caderina epitelial (E-caderina) promove a invasão, por afectar a adesão celular. Em cancro gástrico, em particular, a perda de expressão desta proteína é um evento comum que está associado à agressividade da doença e a um mau prognóstico. Contudo, não se conhecem os mecanismos que controlam o processo invasivo neste contexto.

A E-Caderina é uma molécula importante na adesão célula-célula e a sua disfunção é determinante para o processo de carcinogénese gástrica. As modificações pós-traducionais, nomeadamente por glicosilação (adição de glicanos/açucares), da E-caderina estão estritamente associadas a efeitos deletérios na adesão célula-célula e consequentemente na invasão tumoral.

A associação americana de doentes com cancro gástrico hereditário «No Stomach for Cancer» premiou com 25 mil euros um projecto de colaboração inteiramente português das investigadoras Joana Paredes e Raquel Seruca, do Ipatimup - Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto, e do investigador João M. Sanches, do Instituto de Sistemas e Robótica e do Departamento de Bioengenharia do Instituto Superior Técnico da Universidade de Lisboa.