Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
O-manosilação e N-glicosilação: dois mecanismos que regulam coordenadamente as funções supressoras tumorais da E-caderina
O-manosilação e N-glicosilação: dois mecanismos que regulam coordenadamente as funções supressoras tumorais da E-caderina
A E-caderina é uma glicoproteína membranar que desempenha um papel crucial na adesão célula-célula e desta forma na homeostasia do epitélio e na normal arquitetura celular. Durante o desenvolvimento e progressão tumoral, a expressão da E-caderina diminui e as células perdem a sua adesão às células vizinhas o que facilita e promove a migração e invasão celular e consequentemente o processo de metastização. A forma como as proteínas de uma célula estão “cobertas” com açúcares (glicanos) altera-se drasticamente durante o processo de transformação maligna. Em particular, a expressão de determinados açucares (glicanos) na E-caderina está estritamente associada a efeitos deletérios na adesão célula-célula e consequentemente na invasão tumoral. Neste estudo, publicado na revista Oncotarget, é demonstrado que uma E-caderina não-funcional presente em carcinomas gástricos humanos é acompanhada por uma reduzida expressão de glicanos O-manose (O-Man) e um aumento de expressão de glicanos do tipo complexo (β1,6 GlcNAc branched). Utilizando linhas celulares tumorais gástricas e modelos animais especificos, foi possível demonstrar que promovendo a expressão de glicanos do tipo β1,6 GlcNAc branched, os niveis de O-manosilação da E-caderina (expressão de O-Man) diminuem tornando-a não-funcional. Por sua vez, a diminuição de glicanos β1,6 GlcNAc branched na E-caderina é acompanhada por um aumento de estruturas O-Man, o que está associado a uma E-caderina funcional e como tal à preservação das suas funções anti-tumorais. Em suma, foi demonstrado que O-manosilação (adição de glicanos O-man) e N-glicosilação (em particular, adição de glicanos do tipo β1,6 GlcNAc branched) são dois processos de glicosilação que interagem de uma forma coordenada regulando a adesão célula-célula e consequentemente as funções anti-tumorais da E-caderina. Este padrão diferencial de glicosilação da E-caderina constitui um potencial glico-biomarcador em cancro.
Autores e Afiliações:
Sandra Carvalho1,2,*, Tiago Oliveira1,*, Markus F. Bartels3, Eiji Miyoshi4, Michael Pierce5, Naoyuki Taniguchi6, Fátima Carneiro1,7,8, Raquel Seruca1,8, Celso A. Reis1,2,8, Sabine Strahl3, Salomé S. Pinho1,7
1Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (I3S) / Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), 4200-465 Porto, Portugal
2Institute of Biomedical Sciences of Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, 4050-313 Porto, Portugal
3Centre for Organismal Studies (COS) Heidelberg, Cell Chemistry, University of Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany
4Molecular Biochemistry and Clinical Investigation Department, Osaka University Graduate School of Medicine, 565-0871 Osaka, Japan
5Complex Carbohydrate Research Center, Department of Biochemistry and Molecular Biology of University of Georgia, Athens, GA 30602, USA
6Department of Biochemistry, Graduate School of Medicine, Osaka University, 565-0871 Osaka, Japan
7Medical Faculty, University of Porto, 4200-319 Porto, Portugal
8Department of Pathology, Hospital S. Joao, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
*These authors have contributed equally to this work
Abstract:
Dysregulation of tumor suppressor protein E-cadherin is an early molecular event in cancer. O-mannosylation profile of E-cadherin is a newly-described post-translational modification crucial for its adhesive functions in homeostasis. However, the role of O-mannosyl glycans in E-cadherin-mediated cell adhesion in cancer and their interplay with N-glycans remains largely unknown. We herein demonstrated that human gastric carcinomas exhibiting a non-functional E-cadherin display a reduced expression of O-mannosyl glycans concomitantly with increased modification with branched complex N-glycans. Accordingly, overexpression ofMGAT5-mediated branched N-glycans both in gastric cancer cells and transgenic mice models led to a significant decrease of O-mannosyl glycans attached to E-cadherin that was associated with impairment of its tumour suppressive functions. Importantly, overexpression of protein O-mannosyltransferase 2 (POMT2) induced a reduced expression of branched N-glycans which led to a protective effect of E-cadherin biological functions. Overall, our results reveal a newly identified mechanism of (dys)regulation of E-cadherin that occur through the interplay between O-mannosylation and N-glycosylation pathway.
Revista: Oncotarget
