Um novo link molecular entre HOXA9 e WNT6 com relevância clínica em glioblastoma

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Um novo link molecular entre HOXA9 e WNT6 com relevância clínica em glioblastoma

Quarta, 11.03.2020

Investigadores do ICVS (Instituto de Investigação em Ciências da Vida e da Saúde; Escola de Medicina, Universidade do Minho) identificaram os potenciais mecanismos reguladores responsáveis pelo aumento da expressão do WNT6, uma proteína oncogénica, em glioma. Os gliomas malignos são dos cancros mais mortíferos, para os quais não existe ainda um tratamento curativo, sendo por isso crítico não só a identificação de novos alvos moleculares, mas também a compreensão dos seus mecanismos de ativação, de modo a contribuir para o desenho de novas terapias direcionadas. Estes investigadores demostraram que a metilação do ADN em regiões específicas do locus do WNT6 regula a sua expressão em glioma, e descobriram que o HOXA9, um fator de transcrição oncogénico em glioma, se liga diretamente à região promotora do WNT6, ativando a sua expressão. Esta sinalização resultou na ativação da via WNT/β-catenin em diversos modelos in vitro e in vivo, e verificou-se também relevante no contexto clínico, onde os níveis de expressão genética do HOXA9 e do WNT6 estavam significativamente correlacionados em diversas coortes de pacientes com glioma. Além disso, o WNT6 demonstrou ser um biomarcador de prognóstico, independentemente da expressão do HOXA9, associando-se com tempos de sobrevida menores, em pacientes com glioblastoma, o glioma mais comum e mais maligno em adultos. Por fim, a expressão simultânea do WNT6 e do HOXA9 mostrou-se capaz de identificar um subgrupo de pacientes com um prognóstico particularmente pobre. Em suma, os resultados obtidos poderão ter um impacto crucial na estratificação prognóstica dos pacientes com glioblastoma, e na conceção de novas opções terapêuticas mais atrativas para esta doença altamente mortífera.


Céline S. Gonçalves 1,2, Ana Xavier-Magalhães 1,2, Eduarda P. Martins 1,2, Afonso A. Pinto 3, Manuel Melo Pires 4, Célia Pinheiro 5, Rui M. Reis 1,2,6, Nuno Sousa 1,2, Bruno M. Costa 1,2

1 Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Medicine, University of Minho, Campus Gualtar, 4710-057 Braga, Portugal;

2 ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal;

3 Department of Neurosurgery, Hospital Escala Braga, Sete Fontes - São Victor 4710-243 Braga, Portugal;

4 Neuropathology Unit, Department of Neurosciences,

5 Neurosurgery Centro Hospitalar do Porto, 4099-001 Porto, Portugal;

6 Molecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Barretos - S. Paulo, 14784-400 Brazil.


Despite much effort to improve treatments, patients with malignant glioma still present a very poor prognosis that has not changed significantly in the last decades. In this context, it is crucial to better understand glioma pathogenesis to identify new molecular prognostic subgroups and therapeutic targets. WNT6 was recently identified as a new oncogenic molecule in GBM, with prognostic value in patients, but the mechanisms underlying WNT6 aberrant expression in glioma are still unknown. WNT6 was overexpressed in a subset of gliomas independently of IDH mutations, 1p/19q co-deletion status, and WNT6 gene copy number. Interestingly, WNT6 expression associated with the DNA methylation levels of particular CpG regions at both the WNT6 promoter and the gene body in glioma patient samples. HOXA9, a transcription factor previously associated with poorer clinical outcome in GBM, was identified as a novel transcriptional regulator of WNT6, activating the WNT/β-catenin pathway in vitro and in vivo. In various cohorts of glioma patients, mRNA levels of WNT6 and HOXA9 were significantly correlated, extending our in vitro and in vivo findings into the clinical setting. Interestingly, this novel molecular link between WNT6 and HOXA9 was not limited to glioma, as they were co-expressed also in patients with other tumor types. Clinically, WNT6 was a prognostic biomarker of shorter survival in GBM, independently of HOXA9 expression. Concomitant high-expression of both WNT6 and HOXA9 identified a subgroup of patients with particularly dismal survival. These findings describe novel WNT6 regulatory mechanisms in GBM, establishing particular DNA methylation patterns and HOXA9 as critical regulators of WNT6 expression in glioma. This HOXA9-WNT6 molecular link supports WNT signaling in GBM cells and is a powerful prognostic biomarker, highlighting the clinical relevance of this axis in patients. Novel therapies targeting WNT6/HOXA9 signaling may thus be useful for this deadly disease.

Molecular Oncology

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1878-0261.12633