Potencial dos padrões de agregação de proteínas na resposta à terapia endócrina

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Potencial dos padrões de agregação de proteínas na resposta à terapia endócrina

Segunda, 02.08.2021

O desenvolvimento de resistência à terapia endócrina é, atualmente, um dos maiores obstáculos na cura de cancro da mama com expressão de recetores de estrogénio alfa (ERα+). Aproximadamente 30-50% dos pacientes que inicialmente respondem de forma favorável ao tratamento acabam por progredir para doença incurável. Deste modo, torna-se premente a descoberta de biomarcadores que permitam a deteção precoce da resistência à terapia endócrina e de um tratamento mais eficaz deste tipo de cancro.

O Grupo de Investigação sobre Hormonas e Cancro coordenado pela Dra. Luisa Helguero do iBiMED – Instituto de Biomedicina da Universidade de Aveiro, tem vindo a desenvolver estudos na área da proteostase aplicada ao cancro da mama. O mais recente trabalho, que conta com a estudante de doutoramento Inês Direito como primeira autora, publicado na revista Cancers, intitulado “Protein Aggregation Patterns Inform about Breast Cancer Response to Antiestrogens and Reveal the RNA Ligase RTCB as Mediator of Acquired Tamoxifen Resistance”, mostrou, pela primeira vez, que existe uma acumulação de agregados proteicos em células sensíveis à terapia com anti-estrogénios e que esta se correlaciona com a apoptose. Foi ainda demonstrado que as proteínas agregadas nas células sensíveis após tratamento com anti-estrogénios têm funções essenciais nos mecanismos celulares de controlo de qualidade e folding de proteínas. Entre estas foi identificada a ligase RTCB, cuja agregação induzida pelos anti-estrogénios foi correlacionada com um aumento do stress proteotóxico associado a morte celular. Por outro lado, a inibição da expressão da RTCB foi suficiente para restaurar a sensibilidade à terapia com tamoxifen em células que tinham adquirido resistência a este tratamento, aumentar a formação de agregados proteicos e promover a apoptose de células resistentes à terapia endócrina. Adicionalmente, em colaboração com o Instituto Português de Oncologia do Porto, foi realizada a análise de amostras de tumores primários da mama e das suas respetivas metástases que surgiram após terapêutica endócrina. Percebeu-se que a ligase RTCB se encontra agregada apenas nos tumores primários, sendo que a sua agregação, bem como a acumulação de agregados proteicos está significativamente reduzida nas metástases. Estes resultados sugerem que os agregados proteicos podem ser uma ferramenta útil na identificação de células tumorais que respondem de forma favorável ao tratamento com anti-estrogénios e que a proteção contra o stress proteotóxico é um mecanismo adaptativo das células metastáticas.

 

Autores e Afiliações:

Inês Direito1, Liliana Monteiro1, Tânia Melo2, Daniela Figueira1, João Lobo3,4,5, Vera Enes1, Gabriela Moura1, Rui Henrique3,4,5, Manuel A. S. Santos1, Carmen Jerónimo3,4,5, Francisco Amado2, Margarida Fardilha1 e Luisa A. Helguero1

1 iBiMED—Institute of Biomedicine, Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal;

2 LaQV-REQUIMTE—Associated Laboratory for Green Chemistry of the Network of Chemistry and Technology, Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal;

3 Departamento de Patologia, Instituto Português de Oncologia do Porto (IPOP), 4200-072 Porto, Portugal;

4 Cancer Biology and Epigenetics Group, IPO Porto Research Center (GEBC CI-IPOP), Instituto Português de Oncologia do Porto (IPOP) & Porto Comprehensive Cancer Center (P.CCC), 4200-072 Porto,Portugal

5 Departamento de Patologia e Imunologia Molecular, Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto (ICBAS-UP), Rua Jorge Viterbo Ferreira 228, 4050-513 Porto, Portugal

 

Abstract:

The protein quality control network, including autophagy, the proteasome and the unfolded protein response (UPR), is triggered by stress and is overactive in acquired antiestrogen therapy resistance. We show for the first time that the aggresome load correlates with apoptosis and is increased in antiestrogen-sensitive cells compared to endocrine-resistant variants. LC-MS/MS analysis of the aggregated proteins obtained after 4OH-tamoxifen and Fulvestrant treatment identified proteins with essential function in protein quality control in antiestrogen-sensitive cells, but not in resistant variants. These include the UPR modulators RTCB and PDIA6, as well as many proteasome proteins such as PSMC2 and PSMD11. RTCB is a tRNA and XBP1 ligase and its aggregation induced by antiestrogens correlated with impaired XBP1s expression in sensitive cells. Knock down of RTCB was sufficient to restore sensitivity to tamoxifen in endocrine-resistant cells and increased the formation of aggresomes, leading to apoptotic cell death.

Analysis of primary human breast cancer samples and their metastases appearing after endocrine treatment showed that RTCB is only localized to aggresomes in the primary tumors, while total aggresomes, including aggregated RTCB, were significantly reduced in the metastases. Therefore, different protein aggregation patterns may indicate loss of function of essential proteins resulting in enhanced protein aggregation that can be used to identify antiestrogen-resistant breast cancer cells and improve the response to antiestrogenic therapy.