Temozolomida encapsulada em estruturas zeolíticas como sistemas de administração eficaz deste fármaco em glioblastoma

O glioblastoma é um dos tumores mais comum e agressivo no sistema nervoso central, pelo que nas últimas décadas presenciámos avanços significativos no tratamento de pacientes com glioblastoma, sendo o atual, a neurocirurgia seguida por radioterapia concomitante com quimioterapia à base de temozolomida (TMZ). Apesar desses avanços, a sobrevivência mediana relatada continua a ser de apenas 15 meses.

A TMZ é um composto heterocíclico bicíclico, quimicamente classificado como um imidazotetrazinona, é uma pequena molécula lipofílica que pode ser absorvida no trato digestivo, não requerendo metabolismo hepático para ativação, sendo estável nas condições de pH ácido do estômago, mas uma vez que está em contacto com o meio de pH ligeiramente básico do sangue pode sofrer hidrólise para o seu metabolito ativo, o 3-metil- (triazen-1-il) imidazole-4-carboxamida (MTIC). Portanto, a TMZ é espontaneamente convertida em MTIC, que é a sua estrutura ativa e com ação anti-neoplásica. Os sistemas de distribuição de drogas (DDS) podem ser usados para evitar a conversão da TMZ e manter a sua estabilidade e configuração molecular inativa até que o alvo (o tumor) seja atingido.

Recentemente, os zeólitos (nanomateriais porosos) têm-se mostrado muito interessantes para serem usados como DDS em oncologia devido às suas propriedades estruturais e estabilidade em microambientes biológicos. Os poros dos zeólitos são abertos ao exterior e ao meio circundante, permitindo assim a difusão de moléculas a partir do exterior para o interior do zeólito.

No presente estudo tivemos como objetivo avaliar o efeito do encapsulamento da TMZ em zeólitos sobre a viabilidade das células de glioblastoma in vitro e in vivo, por comparação com os zeólitos e a TMZ isoladamente. Comprovamos que estas estruturas preservam a integridade da TMZ sem que haja a sua conversão em MTIC antes do contacto com as células. Mais importante, mostramos que a TMZ encapsulada nos zeólitos (em especial na mordonite) apresenta valores de metade da concentração máxima inibitória (IC₅₀) pelo menos 3 vezes inferiores quando comparados com os valores da TMZ sozinha quer in vitro como in vivo. Assim, este estudo sugere que o uso de zeólitos como transportes de TMZ pode constituir uma boa opção terapêutica para pacientes com glioblastoma.

In vitro and in vivo studies of temozolomide loading in zeolite structures as drug delivery systems for glioblastoma

Autores e afiliações:

Olga Martinho,^a,b,c Natália Vilaça,^d Paulo J. G. Castro,^d Ricardo Amorim,^a,b António M. Fonseca,^d Fátima Baltazar,^a,b Rui M. Reis^a,b,c# and Isabel C. Neves^d#

^aLife and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Health Sciences, University of Minho, Campus Gualtar, Braga, Portugal; ^bICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal; ^cMolecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Barretos, São Paulo, Brazil; ^dCentre of Chemistry, Chemistry Department, University of Minho, Campus de Gualtar, 4710-057 Braga, Portugal. 

Abstract:

Zeolites Y (faujasite) and MOR (mordonite) were used as a host for the temozolomide (TMZ), a current good-standard chemotherapeutic agent used in the treatment of glioblastoma brain tumors. TMZ was loaded into zeolites by liquid-phase adsorption at controlled pH. FTIR, 1H NMR, MS, SEM, UV/vis and chemical analysis demonstrated the successful loading of TMZ into zeolite hosts. The hydrolysis of TMZ in MTIC (TMZ metabolite) after the preparation of drug delivery systems (DDS) was observed in simulated body fluid. The effect of zeolites and DDS were evaluated on the viability of glioblastoma cell lines. Unloaded Y zeolite presented toxicity to cancer cells in contrast to MOR. In accordance, the best results in potentiation the TMZ effect was obtained with MOR. We found that mordonite loaded with 0.026 mmol of TMZ was able to decrease the half maximal inhibitory concentrations (IC₅₀) at least 3-fold in comparison to free temozolomide both in vitro and in vivo.

Revista: RSC Advances

Link: http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/ra/c5ra03871e#!divAbstract