RAC1b promove a tumorigénese da tiroide via sinalização anti-apoptótica

A proteína RAC1b está fortemente associada ao tecido cancerígeno e tem sido apontada como um alvo promissor para a intervenção terapêutica em certos subgrupos de tumores do pâncreas, mama, cólon e pulmão. O presente estudo assinala a inclusão dos carcinomas da tiróide de origem folicular nesta lista, perspetivando-se a abertura de novas opções terapêuticas para as formas de doença mais avançada. O cancro da tiróide é a neoplasia endócrina maligna mais comum e a sua incidência tem vindo a aumentar a nível mundial ao longo das últimas décadas. Os carcinomas diferenciados da tiróide de origem folicular são os subtipos mais frequentes de tumores da tiróide. Embora estes estejam geralmente associado a um bom prognóstico, existem doentes que apresentam formas avançadas da doença, com tumores não ressecáveis cirurgicamente ou refratários à terapêutica com iodo radioativo, para os quais não existem terapias eficazes. Torna-se assim relevante a compreensão dos mecanismos moleculares associados ao desenvolvimento e agressividade destes tumores de modo a permitir a identificação de novos alvos para intervenção terapêutica. A proteína RAC1b é uma variante de splicing da GTPase RAC1, uma família de factores proteicos que regulam várias funções celulares. Estes funcionam como interruptores moleculares que, ao alternar entre o estado inactivo (ligado a GDP) e o estado activo (ligado a GTP), modelam a actividade de várias vias de sinalização intracelular. Comparativamente com RAC1, variante RAC1b existe predominantemente na forma ativa e favorece vias de sinalização específicas, com um papel pro-tumorigénico relevante. Estudos anteriores do nosso grupo mostram que a sobre-expressão desta variante se encontra associada a carcinomas da tiróide de origem folicular com progressão clínica mais desfavorável. Com o presente estudo pretendemos clarificar o papel de RAC1b na tumorigénese tiroideia, o que nos levou à identificação da activação do NF-kB como um dos mecanismos moleculares através do qual RAC1b promove a sinalização anti-apoptótica, podendo esta conceder uma vantagem pro-tumorigénica aos carcinomas da tiróide com sobre-expressão de RAC1b.

Autores e Afiliações:
Márcia Faria ¹, Paulo Matos ^5,6, Teresa Pereira ², Rafael Cabrera ², Bruno A Cardoso ¹, Maria João Bugalho ^3,4, Ana Luísa Silva ^1,3,4

¹-Unidade de Investigação de Patobiologia Molecular,

²-Serviço de Anatomia Patológica, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil E.P.E., Lisboa, Portugal;

³-Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, do CHLN - Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal;

⁴-ISAMB – Instituto de Saúde Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal;

⁵-BioISI – Biosystems and Integrative Sciences Institute, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Portugal;

⁶-Instituto Nacional de Saúde, Doutor Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal

Abstract:
Overexpression of tumor-associated RAC1b has been recently highlighted as one of the most promising targets for therapeutic intervention in colon, breast, lung and pancreatic cancer. RAC1b is a hyperactive variant of the small GTPase RAC1 and has been recently shown to be overexpressed in a subset of papillary thyroid carcinomas associated with unfavorable outcome. Using the K1 PTC derived cell line as an in vitro model, we observed that both RAC1 and RAC1b were able to induce a significant increase on NF-kB and cyclin D1 reporter activity. A clear p65 nuclear localization was found in cells transfected with RAC1b-WT, confirming NF-kB canonical pathway activation. Consistently, we observed a RAC1b-mediated decrease in IκBα (NF-kB inhibitor) protein levels. Moreover, we show that RAC1b overexpression stimulates G1/S progression and protects thyroid cells against induced apoptosis, the latter through a process involving the NF-kB pathway. Present data support previous findings suggesting an important role for RAC1b in the development of follicular cell-derived thyroid malignancies and point out NF-kB activation as one of the molecular mechanisms associated with the pro-tumorigenic advantage of RAC1b overexpression in thyroid carcinomas.

Revista: PLOS one

Link: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0172689