O antigénio Sialil-Tn (STn) que reveste as células de cancro de bexiga contribui para o escape imunológico destas células

As células tumorais apresentam frequentemente modificações pós-translacionais aberrantes das suas proteínas. Em cancro de bexiga, uma destas modificações é o glicano Sialil-Tn (STn), que não é expresso por células normais e encontra-se altamente expresso em células de cancro de bexiga de alto grau de malignidade. Sabe-se que a resposta imune é afetada pelas células tumorais, no sentido de promover a progressão tumoral. No entanto pouco se sabia sobre o papel do STn na resposta imune e da sua influência nas células imunológicas. As células dendríticas (DCs) têm um papel decisivo na resposta imune contra células tumorais. São capazes de capturar antigénios tumorais e, quando maturas, ativar especificamente linfócitos T contra células tumorais, levando à morte destas. Contudo, as DCs podem perder essa capacidade por influência das células tumorais e, neste caso, fomentar a progressão tumoral. Neste estudo, conseguimos compreender melhor o papel do glicano STn expresso em células de cancro de bexiga na resposta imune das DCs. Constatou-se que a presença de STn está diretamente correlacionado com a presença de DCs imaturas, no tecido tumoral. Utilizando uma linha celular de cancro de bexiga modificada para expressar STn, comprovámos que a presença de STn nas células tumorais induzia uma menor maturação e co-estimulação nas DCs, levando a uma menor capacidade destas para ativar linfócitos T. Deste modo, demonstrámos que o antigénio STn é responsável por influenciar as DCs para que se tornem tolerogénicas, protegendo as células tumorais da resposta anti-tumoral. Com este estudo demonstrámos que o STn é um potencial alvo terapêutico para ultrapassar mecanismos tumorais de escape imunológico. Este estudo teve o apoio do Prémio Santander-Totta/UNL e LPCC/Pfizer2011.

Autores e afiliações:

Mylène A. Carrascal1, Paulo F. Severino1,2, M. Guadalupe Cabral1,3, Mariana Silva1, José Alexandre Ferreira4,5, Fernando Calais6, Hermínia Quinto6, Cláudia Pen6, Dário Ligeiro7, Lúcio Lara Santos5,8, Fabio Dall’Olio2, Paula A. Videira1

1CEDOC, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa, Lisbon, Portugal

2Department of Experimental, Clinical and Specialty Medicine (DIMES), University of Bologna, Bologna, Italy

3Faculdade de Engenharia, Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias, Lisbon, Portugal

4QOPNA, Mass Spectrometry Center, Department of Chemistry, University of Aveiro, Aveiro, Portugal

5Experimental Pathology and Therapeutics Group, Portuguese Institute of Oncology, Porto, Portugal

6Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE e Serviço de Anatomia Patológica, Lisbon, Portugal

7Centro de Histocompatibilidade do Sul, Lisboa, Portugal

8Department of Surgical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Porto, Portugal

Abstract:

Despite the wide acceptance that glycans are centrally implicated in immunity, exactly how they contribute to the tilt immune response remains poorly defined. In this study, we sought to evaluate the impact of the malignant phenotype-associated glycan, sialyl-Tn (STn) in the function of the key orchestrators of the immune response, the dendritic cells (DCs). In high grade bladder cancer tissue, the STn antigen is significantly overexpressed and correlated with the increased expression of ST6GALNAC1 sialyltransferase. Bladder cancer tissue presenting elevated expression of ST6GALNAC1 showed a correlation with increased expression of CD1a, a marker for bladder immature DCs and showed concomitant low levels of Th1-inducing cytokines IL-12 and TNF-a. In vitro, human DCs co-incubated with STn+ bladder cancer cells, had an immature phenotype (MHC-II^low, CD80^low and CD86^low) and were unresponsive to further maturation stimuli. When contacting with STn+ cancer cells, DCs expressed significantly less IL-12 and TNF-a. Consistent with a tolerogenic DC profile, T cells that were primed by DCs pulsed with antigens derived from STn+ cancer cells were not activated and showed a FoxP3high IFN-glow phenotype. Blockade of STn antigens and of STn+ glycoprotein, CD44 and MUC1, in STn+ cancer cells was able to lower the induction of tolerance and DCs become more mature. Overall, our data suggest that STn-expressing cancer cells impair DC maturation and endow DCs with a tolerogenic function, limiting their capacity to trigger protective antitumour T cell responses. STn antigens and, in particular, STn+ glycoproteins are potential targets for circumventing tumour-induced tolerogenic mechanisms.

Revista:

Molecular Oncology

Link:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789114000477