Nanopartículas direccionadas para tumores cerebrais entregam eficientemente ácidos nucleicos às células malignas tornando-as altamente susceptíveis à quimioterapia

Uma equipa de investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra (UC) desenvolveu uma nanopartícula capaz de entregar moléculas terapêuticas a tumores cerebrais malignos, que reduzem a vida dos doentes para 12 a 15 meses após diagnóstico.

O estudo publicado, liderado pela investigadora do CNC Conceição Pedroso de Lima, resulta do trabalho realizado ao longo dos últimos quatro anos com vista ao desenvolvimento de uma nova terapia para glioblastoma, uma forma altamente maligna de tumor cerebral

Pedro Costa (primeiro autor do estudo) sublinha que foi demonstrado «que nanopartículas compostas por moléculas de gordura (lípido), às quais se junta uma proteína que reconhece especificamente células tumorais, entregam de forma eficiente a estas células pequenas moléculas terapêuticas (ácidos nucleicos). A entrega destas moléculas terapêuticas, após administração intravenosa em ratinhos com glioblastoma, combinada com quimioterapia, resultou em significativa morte das células malignas e redução do tumor cerebral».

«Este estudo demonstra que uma das limitações no tratamento dos tumores cerebrais, que está relacionada com a dificuldade em entregar moléculas terapêuticas aos tumores, pode ser ultrapassada através da utilização de “veículos de transporte” direccionados especificamente para os tumores», explica Conceição Pedroso de Lima que reconhece que «este é um passo importante mas ainda inicial no desenvolvimento de uma abordagem terapêutica que se espera poder chegar a ensaios clínicos.»

Um dos principais problemas associados à quimioterapia são os efeitos secundários nos órgãos saudáveis. A líder do estudo acredita que «a utilização das nanopartículas desenvolvidas poderá contribuir para aumentar a eficácia da quimioterapia e reduzir os efeitos secundários associados».

Autores e Afiliações:

Pedro M. Costa ^a, Ana L. Cardoso ^a*, Carlos  Custódia ^b*, Pedro Cunha ^b*, Luís Pereira de Almeida ^a,c, Maria C. Pedroso de Lima ^a,

^a CNC – Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal.

^b Departamento de Ciências da Vida, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade de Coimbra, 3001-401 Coimbra, Portugal.

^c Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.

Abstract:

Malignant brain tumors, including glioblastoma (GBM), are among the most lethal human cancers, due to their tremendous invasive capacity and limited therapeutic options. Despite remarkable advances in cancer theranostics, which resulted in significant improvement of clinical outcomes, GBM relapse is very frequent and patient survival remains under one year. The elucidation of the role of abnormally-expressed miRNAs in different steps of GBM pathogenesis and in tumor resistance to therapy paved the way for the development of new miRNA-based therapeutic approaches targeting this disease, aiming at increasing specific tumor cell killing and, ultimately, cancer eradication. Here, we demonstrate that intravenously-administered chlorotoxin (CTX)-coupled (targeted) stable nucleic acid lipid particle (SNALP)-formulated anti-miR-21 oligonucleotides accumulate preferentially within brain tumors and promote efficient miR-21 silencing, which results in increased mRNA and protein levels of its target RhoB, while showing no signs of systemic immunogenicity. Decreased tumor cell proliferation and tumor size, as well as enhanced apoptosis activation and, to a lesser extent, improvement of animal survival, were also observed in GBM-bearing mice upon systemic delivery of targeted nanoparticle-formulated anti-miR-21 oligonucleotides and exposure to the tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Overall, our results provide evidence that CTX-coupled SNALPs are a reliable and efficient system for systemic delivery of anti-miRNA oligonucleotides. Moreover, although further studies are still necessary to demonstrate a therapeutic benefit in a clinical context, our findings suggest that miRNA modulation by the targeted nanoparticles combined with anti-angiogenic chemotherapy may hold promise as an attractive approach towards GBM treatment.

Revista: Journal of Controlled Release

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365915002205