Modelo computacional integrado das metastases ósseas, microambiente e terapia

No âmbito do projecto de investigação multidisciplinar CancerSys - Modelação multiscala para a terapia personalizada de metástases ósseas, financiado pela FCT e que contou com a parceria entre o IDMEC, o INESC-ID, o IT (Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa), o Hospital de Santa Maria e o IMM, foi desenvolvido um modelo computacional que permite representar os aspectos bioquímicos da evolução de metástases ósseas, bem como o efeito das terapias utilizadas neste tipo de doença. O modelo traduz as interações entre as células ósseas no processo natural de remodelação (fortemente influenciado pela concentração de PTH), bem como modela as alterações no microambiente provocadas pelas células tumorais, que potenciam um ciclo vicioso de reabsorção óssea e proliferação de metástases. Inclui, também, os efeitos do tratamento das metástases ósseas, nomeadamente da quimioterapia e dos bisfosfonatos e denosumab. Com este modelo pretende-se contribuir para o desenvolvimento de sistemas de apoio à decisão clínica e para a optimização de regimes terapêuticos para doentes com metástases ósseas.

Autores e Afiliações:

Rui Moura Coelho^a, João Miranda Lemos^b, Irina Alho^c, Duarte Valério^a, Arlindo R Ferreira^d, ^c, Luís Costa^d, ^c, Susana Vinga^a

^a IDMEC, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Av. Rovisco Pais 1, 1049-001 Lisboa, Portugal

^b INESC-ID, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Rua Alves Redol, 9, 1000-029 Lisboa, Portugal

^c Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal

^d Hospital de Santa Maria, Av. Prof. Egas Moniz, 1649-035 Lisboa, Portugal

Abstract:

Bone is a common site for the development of metastasis, as its microenvironment provides the necessary conditions for the growth and proliferation of cancer cells. Several mathematical models to describe the bone remodeling process and how osteoclasts and osteoblasts coupled action ensures bone homeostasis have been proposed and further extended to include the effect of cancer cells. The model proposed here includes the influence of the parathyroid hormone (PTH) as capable of triggering and regulating the bone remodeling cycle. It also considers the secretion of PTH-related protein (PTHrP) by cancer cells, which stimulates the production of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) by osteoblasts that activates osteoclasts, increasing bone resorption and the subsequent release of growth factors entrapped in the bone matrix, which induce tumor growth, giving rise to a self-perpetuating cycle known as the vicious cycle of bone metastases. The model additionally describes how the presence of metastases contributes to the decoupling between bone resorption and formation. Moreover, the effects of anti-cancer and anti-resorptive treatments, through chemotherapy and the administration of bisphosphonates or denosumab, are also included, along with their corresponding pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD). The simulated models, available at http://sels.tecnico.ulisboa.pt/software/, are able to describe bone remodeling cycles, the growth of bone metastases and how treatment can effectively reduce tumor burden on bone and prevent loss of bone strength.

Revista:
Journal of Theoretical Biology

Link:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jtbi.2015.11.024