Investigadores do IPATIMUP identificam molécula que pode influenciar a progressão do cancro de estômago

O cancro de estômago é um dos mais prevalentes e mortais do mundo, principalmente devido às suas características invasivas, e capacidade de gerar metástases à distância, frequentemente sem sintomas. A Caderina-E é uma das moléculas mais importantes para a conservação da estrutura do estômago, e a sua expressão no epitélio gástrico suprime o desenvolvimento de cancro. Pessoas com mutações no gene que origina esta proteína têm uma probabilidade muito elevada de desenvolver cancro gástrico difuso hereditário. Estratégias que possam prevenir a perda de expressão de Caderina-E têm elevado potencial terapêutico para cancro de estômago.

Neste trabalho, publicado na revista Human Molecular Genetics, investigadores do grupo de Genética do Cancro do IPATIMUP (Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto) identificaram o DNAJB4 como uma nova molécula reguladora da Caderina-E. Este influencia a expressão da Caderina-E em modelos celulares gástricos, e é capaz de distinguir as formas mutadas de Caderina-E associadas a cancro hereditário. O DNAJB4 é da família dos “chaperones” moleculares, cuja função principal é modelar a estrutura de outras proteínas. Os resultados mostram que o DNAJB4 influencia a estabilidade da Caderina-E, determina o tempo de vida das suas formas mutadas na célula, e consequentemente influencia a adesão celular. O papel anti-invasor do DNAJB4 foi demonstrado usando um modelo animal, e a perda da sua expressão em cancro de estômago sugere que o DNAJB4 actua como gene supressor tumoral neste órgão.

O estudo foi coordenado pela investigadora Joana Simões Correia e centrado no IPATIMUP, mas juntou investigadores de outras instituições, como o INEB – Instituto de Engenharia Biomédica e o IBILI – Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida, numa abordagem multidisciplinar. A elucidação deste novo mecanismo molecular de regulação da Caderina-E poderá suportar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para cancro de estômago.

Autores e afiliações:

Joana Simões-Correia1,2, Diana I. Silva1,3, Soraia Melo1, Joana Figueiredo1, Joana Caldeira1,4, Marta T Pinto1, Henrique Girão2, Paulo Pereira2, Raquel Seruca1,5

1.IPATIMUP - Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, 4200-465 Porto, Portugal;

2.IBILI - Institute for Biomedical Imaging and Life Sciences, Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal;

3.ICBAS – Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar, University of Porto, 4099-001 Porto, Portugal

4.INEB - Instituto de Engenharia Biomédica, University of Porto, 4150-180 Porto, Portugal;

5.Medical Faculty of the University of Porto, 4200-319 Porto, Portugal;

Abstract:

E-cadherin (Ecad) is a well-known invasion suppressor and its loss of expression is common in invasive carcinomas. Germline Ecad mutations are the only known genetic cause of Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC), demonstrating the causative role of Ecad impairment in gastric cancer. HDGC-associated Ecad missense mutations can lead to folding defects and premature proteasome-dependent Endoplasmic Reticulum Associated Degradation (ERAD), but the molecular determinants for this fate were unidentified. Using a Drosophila-based genetic screen, we found that Drosophila DnaJ-1 interacts with WT (Wild Type) and mutant human Ecad in vivo. DNAJB4, the human homolog of DnaJ-1, influences Ecad localization and stability even in the absence of Ecad endogenous promoter, suggesting a post-transcriptional level of regulation. Increased expression of DNAJB4 leads to stabilization of WT Ecad in the plasma membrane, while it induces premature degradation of unfolded HDGC mutants in the proteasome. The interaction between DNAJB4 and Ecad is direct, and is increased in the context of the unfolded mutant E757K, especially when proteasome degradation is inhibited, suggesting that DNAJB4 is a molecular mediator of ERAD. Post-translational regulation of native Ecad by DNAJB4 molecular chaperone is sufficient to influence cell adhesion in vitro. Using a chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) assay with gastric cancer derived cells, we demonstrate that DNAJB4 stimulates the anti-invasive function of WT Ecad in vivo. Additionally, the expression of DNAJB4 and Ecad is concomitantly decreased in human gastric carcinomas. Altogether, we demonstrate that DNAJB4 is a sensor of Ecad structural features that might contribute to gastric cancer progression.

Revista:

Human Molecular Genetics

Link:

http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2013/12/13/hmg.ddt602