Expressão de HMTs como novos biomarcadores para o diagnóstico e prognóstico de tumor renal

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Expressão de HMTs como novos biomarcadores para o diagnóstico e prognóstico de tumor renal

Quarta, 11.11.2015

Os tumores renais são um grupo heterogéneo de neoplasias do ponto de vista genético, epigenético, morfológico e clínico. A utilização de meios imagiológicos (ecografia, TAC), bem como a biópsia do tumor renal tem limitações no que concerne à distinção entre tumores benignos e malignos, em especial na distinção entre oncocitoma (benigno) e carcinoma de células renais de tipo cromófobo (maligno). Sendo a nefrectomia o tratamento standard de tumores confinados ao rim, a caracterização precisa de benignidade versus malignidade, bem como do prognóstico de determinado tumor maligno, seria importante para planear a melhor abordagem terapêutica. De entre os mecanismos epigenéticos alterados em tumores renais com utilidade como biomarcadores, destacam-se as enzimas responsáveis pelas oncomodificações das histonas. Assim, o objetivo deste estudo, desenvolvido no âmbito de projectos de Doutoramento em Medicina e Oncologia Molecular (FMUP/ICBAS-UP) e de Mestrado em Oncologia (ICBAS/IPO), desenvolvido no Grupo de Investigação em Epigenética & Biologia do Cancro do IPO-Porto em colaboração com o Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) da Universidade do Minho, foi identificar metiltransferases e desmetilases das histonas com expressão diferencial em tumores renais, privilegiando a distinção entre oncocitoma e carcinoma de células renais, em especial os de tipo cromófobo. Posteriormente foi avaliado o desempenho da sua expressão como biomarcadores de diagnóstico e prognóstico. O estudo, agora publicado pela revista científica Epigenetics, permitiu observar expressão diferencial da SMYD2, SETD3 e NO66 em tumores renais comparados com rim normal e em carcinomas de células renais de tipo cromófobo comparados com oncocitoma. Destes três, os níveis de expressão da SMYD2 foram os que permitiram uma melhor distinção entre tumor renal e tecido normal, com 82.1% de sensibilidade e 100% de especificidade, e entre carcinoma de células renais de tipo cromófobo e oncocitoma, com 71.0% de sensibilidade e 73.3% de especificidade. Adicionalmente, níveis baixos de expressão das três enzimas associaram-se a uma menor sobrevivência específica de doença e a uma menor sobrevivência livre de doença. Desta forma, os níveis de expressão destas enzimas modificadoras das histonas podem ter utilidade como novos biomarcadores de diagnóstico e prognóstico em tumores de células renais.

Ana Sílvia Pires-Luís 1, 2 #, Márcia Vieira-Coimbra 1, 2 #, Filipa Quintela Vieira 1,3, Pedro Costa-Pinheiro 1, Rui Silva-Santos 1, Paula C Dias 2, Luís Antunes 4, Francisco Lobo 5, Jorge Oliveira 5, Céline S Gonçalves 6,7, Bruno M Costa 6,7, Rui Henrique 1,2,8 *, Carmen Jerónimo 1,8 *

# Joint first authors

* Joint senior authors

1 Cancer Biology and Epigenetics Group – Research Center, Portuguese Oncology Institute – Porto, Porto, Portugal; Departments of 2Pathology, 4Epidemiology and 5Urology, Portuguese Oncology Institute – Porto, Porto, Portugal; 3School of Allied Health Sciences (ESTSP), Polytechnic of Porto, Porto, Portugal 6Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Health Sciences, University of Minho, Braga, Portugal 7ICVS/3B’s – PT Government Associate Laboratory, University of Minho, Braga/Guimarães, Portugal 8Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS) – University of Porto, Porto, Portugal

Renal cell tumors (RCTs) are the most lethal of the common urological cancers. The widespread use of imaging entailed an increased detection of small renal masses, emphasizing the need for accurate distinction between benign and malignant RCTs, which is critical for adequate therapeutic management. Histone methylation has been implicated in renal tumorigenesis, but its potential clinical value as RCT biomarker remains mostly unexplored. Hence, the main goal of this study was to identify differentially expressed histone methyltransferases (HMTs) and histone demethylases (HDMs) that might prove useful for RCT diagnosis and prognostication, emphasizing the discrimination between oncocytoma (a benign tumor) and renal cell carcinoma (RCC), especially the chromophobe subtype (chRCC). We found that the expression levels of three genes-SMYD2, SETD3, and NO66-was significantly altered in a set of RCTs, which was further validated in a large independent cohort. Higher expression levels were found in RCTs compared to normal renal tissues (RNTs) and in chRCCs comparatively to oncocytomas. SMYD2 and SETD3 mRNA levels correlated with protein expression assessed by immunohistochemistry. SMYD2 transcript levels discriminated RCTs from RNT, with 82.1% sensitivity and 100% specificity (AUC=0.959), and distinguished chRCCs from oncocytomas, with 71.0% sensitivity and 73.3% specificity (AUC: 0.784). Low expression levels of SMYD2, SETD3, and NO66 were significantly associated with shorter disease-specific and disease-free survival, especially in patients with non-organ confined tumors. We conclude that expression of selected HMTs and HDMs might constitute novel biomarkers to assist in RCT diagnosis and assessment of tumor aggressiveness.

Epigenetics

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15592294.2015.1103578?journalCode=kepi20