Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
Exossomas das Células Cancerígenas Produzem microRNAs
Exossomas das Células Cancerígenas Produzem microRNAs
Os exossomas sao nano-vesículas produzidas por todas as células do corpo humano. Estas vesículas contêm material genético (RNA e DNA) e molecular (proteínas e lípidos) representativo das células que lhes deram origem, e podem fundir-se com outras células, vizinhas ou em outros órgãos mais distantes, tendo um papel importante na formacao de metastases no cancro. Os exossomas depois de produzidos podem ser libertados na circulação sanguínea, tendo a possibilidade de chegar a órgãos distantes alterando as células desses órgãos. Um estudo publicado na revista Cancer Cell, liderado pela investigadora Sónia Melo, demonstrou que as células tumorais produzem exossomas em grande quantidade que afectam as células vizinhas normais transformando-as.
A investigadora demonstrou que exossomas isolados do sangue de pacientes com cancro da mama conseguem produzir microRNAs (pequenas moléculas de RNA nao codificante que alteram a expressao genética da celula post-transcricionalmente com a qual os exosomas se fundem) de forma autónoma, independente da célula de origem, quando estão em circulação, o que os torna capazes de alterar as células normais com as quais se vao fundir e libertar o seu conteúdo. Esta produção de microRNAs só ocorre em exossomas isolados do sangue de pacientes com cancro da mama e não em exossomas isolados a partir do sangue de dadores saudáveis. Adicionalmente, exossomas isolados de pacientes com cancro da mama induziam a formação de tumores a partir de células normais quando injectadas em ratinhos, enquanto o mesmo não acontecia quando os exossomas tinham como origem indivíduos não portadores de qualquer tipo de cancro.
O trabalho publicado foi desenvolvido pela investigadora durante o seu periodo de pós-doutoramento nos Estados Unidos na Harvard Medical School em Boston, e mais recentemente no MD Anderson Cancer Center em Houston. Sónia Melo foi estudante do Programa de Doutoramento da Universidade do Porto GABBA e efectuou o seu doutoramento em Espanha, num dos laboratórios de epigenética mais conceituados do mundo, de onde partiu para o pós-doutoramento nos Estados Unidos. Voltou recentemente a Portugal, onde é investigadora principal no Ipatimup – Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto. Sónia Melo foi contemplada com um contrato de Investigadora FCT e encontra-se neste momento a desenvolver o seu trabalho de investigação centrado na eminente aplicação dos exossomas como uma forma de detectar e monitorizar o cancro.
Autores e Afiliações:
Sonia A. Melo1, 2, Hikaru Sugimoto1, 2, Joyce T. O’Connell2, Noritoshi Kato2, Alberto Villanueva3, August Vidal4, Le Qiu5, Edward Vitkin5, Lev T. Perelman5, Carlos A. Melo6, 7, Anthony Lucci8, Cristina Ivan9, George A. Calin10, Raghu Kalluri1, 2,
1 Department of Cancer Biology, Metastasis Research Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA
2 Division of Matrix Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA
3 Translational Research Laboratory, Catalan Institute of Oncology, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona 08908, Spain
4 Department of Pathology, Hospital Universitari de Bellvitge, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona 08908, Spain
5 Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, and Department of Medicine, Center for Advanced Biomedical Imaging and Photonics, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA
6 Division of Gene Regulation, The Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, the Netherlands
7 Doctoral Programme in Biomedicine and Experimental Biology, Centre for Neuroscience and Cell Biology, 3004-517 Coimbra, Portugal
8 Department of Surgical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA
9 Center for RNA Interference and Non-coding RNAs, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA
10 Department of Experimental Therapeutics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA
Abstract:
Exosomes are secreted by all cell types and contain proteins and nucleic acids. Here, we report that breast cancer associated exosomes contain microRNAs (miRNAs) associated with the RISC-Loading Complex (RLC) and display cell-independent capacity to process precursor microRNAs (pre-miRNAs) into mature miRNAs. Pre-miRNAs, along with Dicer, AGO2, and TRBP, are present in exosomes of cancer cells. CD43 mediates the accumulation of Dicer specifically in cancer exosomes. Cancer exosomes mediate an efficient and rapid silencing of mRNAs to reprogram the target cell transcriptome. Exosomes derived from cells and sera of patients with breast cancer instigate nontumorigenic epithelial cells to form tumors in a Dicer-dependent manner. These findings offer opportunities for the development of exosomes based biomarkers and therapies.
Revista: Cancer Cell
Link: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.005
