Caracterização da expressão do co-transportador de sódio e iodo em carcinomas da tiroide: relação com o prognóstico e características clínico-patológicas e moleculares

O tratamento dos tumores bem diferenciados da tiroide baseia-se na cirurgia seguida pelo tratamento com iodo radioativo, para ablação de possíveis remanescentes e/ou metástases. Acredita-se que o sucesso do tratamento com iodo radioativo deve-se, essencialmente à presença e funcionalidade, do co-transportador de sódio iodo (NIS) na membrana das células tumorais. No contexto tumoral, a maioria dos carcinomas bem diferenciados da tiroide mantêm a expressão e a funcionalidade do NIS, o que permite a incorporação do iodo radioativo ¹³¹I para o interior das células tumorais, levando sua à morte. Por razões ainda pouco conhecidas, alguns carcinomas bem diferenciados da tiroide perdem a expressão/funcionalidade do NIS, tornando-se resistentes à terapia com iodo radioativo.

Neste trabalho, estudamos a expressão do gene (SLC5A5) e da sua proteína (NIS) em tumores primários da tiroide e avaliamos possíveis associações com características clinico-patológicas, moleculares, prognóstico e/ou sucesso terapêutico.

Os nossos resultados demonstraram que, embora a expressão da proteína NIS pareça ter um valor muito limitado, a expressão de mRNA do SLC5A5 parece ser um marcador de agressividade e pior prognóstico e, consequentemente, pode ajudar na estratificação prognóstica do paciente.

Finalmente, também observamos que o background genético do tumor é de grande importância tanto para a expressão do gene SLC5A5 quanto para a localização membranar da proteína NIS. A presença de mutações RAS ou BRAF e / ou TERTp associa-se com uma diminuição significativa da expressão de do gene SLC5A5 e a grande maioria dos carcinomas com expressão de NIS na membrana eram “wild type” para as mutações acima mencionadas.

Autores e afiliações:

Catarina Tavares^1,2,3, Maria João Coelho^1,2,4, Catarina Eloy^1,2,3, Miguel Melo^1,2,5,6, Adriana Gaspar da Rocha^1,2,7, Ana Pestana^1,2,3, Rui Batista^1,2,3, Luciana Bueno Ferreira^1,2,3, Elisabete Rios^1,2,3,8,9, Samia Selmi-Ruby¹⁰, Bruno Cavadas^1,2,4, Luísa Pereira^1,2,3, Manuel Sobrinho Simões^1,2,3,8,9and Paula Soares^1,2,3,8

¹ Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S), Porto, Portugal

² Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), Porto, Portugal;

³ Medical Faculty of the University of Porto, Porto, Portugal;

⁴ Institute of Biomedical Sciences of Abel Salazar (ICBAS), Porto, Portugal

⁵ Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, University and Hospital Center of Coimbra, Coimbra, Portugal;

⁶ Medical Faculty, University of Coimbra, Coimbra, Portugal;

⁷ Public Health Unit, ACeS Baixo Mondego, Coimbra, Portugal;

⁸ Department of Pathology, Medical Faculty of the University of Porto, Porto, Portugal;

⁹ Department of Pathology, Hospital de S. João, Porto, Portugal;

¹⁰ Inserm UMR-S1052, CNRS UMR5286, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Lyon, France.

Abstract:

Thyroid cancer therapy is based on surgery followed by radioiodine treatment. The incorporation of radioiodine by cancer cells is mediated by sodium iodide symporter (NIS) (codified by the SLC5A5 gene), that is functional only when targeted to the cell membrane. We aimed to evaluate if NIS expression in thyroid primary tumors would be helpful in predicting tumor behavior, response to therapy and prognosis.

NIS expression was addressed by qPCR and immunohistochemistry. In order to validate our data, we also studied SLC5A5 expression on 378 primary papillary thyroid carcinomas from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database.

In our series, SLC5A5 expression was lower in carcinomas with vascular invasion and with extrathyroidal extension and in those harboring BRAFV600E mutation. Analysis of SLC5A5 expression from TCGA database confirmed our results. Furthermore, it showed that larger tumors, with locoregional recurrences and/or distant metastases or harboring RAS, BRAF, and/ or TERT promoter (TERTp) mutations presented significantly less SLC5A5 expression.

Regarding immunohistochemistry, 12/211 of the cases demonstrated NIS in the membrane of tumor cells, those cases showed variable outcomes concerning therapy success, prognosis, and all but one were wild type for BRAF, NRAS and TERTp mutations.

SLC5A5 mRNA lower expression is associated with features of aggressiveness and with key genetic alterations involving BRAF, RAS and TERTp. Mutations in these genes seem to decrease protein expression and its targeting to the cell membrane. SLC5A5 mRNA expression is more informative than NIS immunohistochemical expression regarding tumor aggressiveness and prognostic features.

Revista: Endocrine  Connections. 2018 Jan;7(1):78-90. doi: 10.1530/EC-17-0302.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29298843