Brachyury é um novo potencial modulador da expressão do receptor de androgénios e uma molécula chave na resistência à terapia em cancro da prostata

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Brachyury é um novo potencial modulador da expressão do receptor de androgénios e uma molécula chave na resistência à terapia em cancro da prostata

Quinta, 14.04.2016

O cancro da próstata é a neoplasia mais frequentemente diagnosticada e a segunda causa de morte relacionada com cancro em indivíduos do sexo masculino. De realçar que o desenvolvimento de resistência à terapia convencional é um dos maiores problemas no tratamento eficaz de indivíduos que sofrem desta neoplasia. Dentro dos vários mecanismos de resistência à terapia em cancro da próstata destaca-se a expressão do receptor de androgénios, a aquisição de mecanismos de transição epitélio-mesenquima, características estaminais e transdiferenciação neuroendócrina.

Previamente, o nosso grupo identificou o factor de transcrição Brachyury como um novo biomarcador de agressividade e de pior prognóstico em cancro da próstata. No presente estudo, tivemos como objectivo avaliar o papel deste factor de transcrição na aquisição de resistência à terapia e avaliar Brachyury como um novo biomarcador preditivo de resposta à terapia em cancro da próstata.

Usando vários modelos in vitro de cancro da próstata, foi possível demonstrar que a presença de Brachyury aumenta a resistência em resposta aos agentes citotóxicos correntemente utilizados na clinica, como o docetaxel e cabazitaxel. Interessantemente, a sua inibição levou à diminuição da resistência ao tratamento. Através da metodologia de imunoprecipitação da cromatina seguida por análise de PCR quantitativo (ChiP-qPCR) demonstrou-se que o factor de transcrição Brachyury é um regulador directo da expressão do receptor de androgénios, assim como do biomarcador de diagnóstico AMACR e dos marcadores mesenquimais Snail e Fribronectina. Concordantemente, presença de Brachyury em linhas celulares de cancro da próstata promove a transição epitélio-mesenquima e a aquisição de propriedades estaminais (associado com maior resistência à terapia). Clinicamente (através de análises in silico), amostras positivas para Brachyury de pacientes com cancro da próstata estão associados com vários biomarcadores de agressividade e resistência à terapia, tais como perda de PTEN, expressão de marcadores neuroendócrinos (SYP e CHGA), ERG e BCL-2.

Em conclusão, os resultados apresentados neste trabalho indicam que em cancro da próstata, Brachyury contribui para a resistência a agentes quimio-terapêuticos. De realçar também a importância de Brachyury como um alvo terapêutico para novas abordagens terapêuticas para estes doentes oncológicos.

 

Autores e Afiliações:

Filipe Pinto1,2, Nelma Pértega-Gomes3, José R. Vizcaíno4, Raquel P. Andrade5,6, Flavio M. Cárcano7,8, Rui M. Reis1,2,8

1 Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Health Sciences, University of Minho, Braga, Portugal

2 ICVS/3B’s – PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal

3 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

4 Department of Pathology, Centro Hospitalar do Porto, Portugal

5 CBMR, Centre for Biomedical Research, Universidade do Algarve, Faro, Portugal

6 Regenerative Medicine Program, Department of Medicine and Biomedical Sciences, University of Algarve, Faro, Portugal

7 Clinical Oncology Department, Barretos Cancer Hospital, Barretos, S. Paulo, Brazil

8 Molecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Barretos, S. Paulo, Brazil

 

 

Abstract:

Prostate cancer (PCa) is the most commonly diagnosed neoplasm and the second leading cause of cancer-related deaths in men. Acquisition of resistance to conventional therapy is a major problem for PCa patient management. Several mechanisms have been described to promote therapy resistance in PCa, such as androgen receptor (AR) activation, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), acquisition of stem cell properties and neuroendocrine transdifferentiation (NEtD). Recently, we identified Brachyury as a new biomarker of PCa aggressiveness and poor prognosis. In the present study we aimed to assess the role of Brachyury in PCa therapy resistance. We showed that Brachyury overexpression in prostate cancer cells lines increased resistance to docetaxel and cabazitaxel drugs, whereas Brachyury abrogation induced decrease in therapy resistance. Through ChiP-qPCR assays we further demonstrated that Brachyury is a direct regulator of AR expression as well as of the biomarker AMACR and the mesenchymal markers Snail and Fibronectin. Furthermore, in vitro Brachyury was also able to increase EMT and stem properties. By in silico analysis, clinically human Brachyury-positive PCa samples were associated with biomarkers of PCa aggressiveness and therapy resistance, including PTEN loss, and expression of NEtD markers, ERG and Bcl-2. Taken together, our results indicate that Brachyury contributes to tumor chemotherapy resistance, constituting an attractive target for advanced PCa patients.

 

Revista: Oncotarget

 

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=8499