New epigenetic test for detection and prognosis of prostate cancer

O grupo de Epigenética & Biologia do Cancro do Centro de Investigação juntamente com os Serviços de Epidemiologia e Urologia do IPO do Porto e em colaboração com colegas do grupo de Epigenética e Biologia do Cancro do Instituto de Investigação Biomédica de Bellvitge, em Barcelona, Espanha, demonstraram recentemente  num estudo publicado na revista Molecular Cancer, que a metilação aberrante do promotor de alguns microRNAs pode constituir biomarcador de diagnóstico e prognóstico para cancro da Próstata (CaP).

O CaP é uma das neoplasias malignas com maior incidência e prevalência no sexo masculino, constituindo uma das principais causas de morbilidade e mortalidade por doença oncológica. O desenvolvimento de novos e mais eficazes biomarcadores pode ajudar a diminuir a taxa de sobrediagnóstico e sobretratamento de CaP, actualmente verificada nos países ocidentais. Assim, o uso de biomarcadores epigenéticos, como a metilação aberrante de promotores de miRNA, pode ser uma ferramenta útil para o diagnóstico e prognóstico de CaP.

O objectivo deste trabalho foi determinar, em doentes com CaP, o potencial da quantificação da metilação da região promotora de miRNAs como biomarcador de diagnóstico e prognóstico. Tirando partido de uma plataforma de análise de metilação do genoma, os níveis de metilação no promotor dos miR-34b/c, miR-129-2, miR-152, miR-193b, miR-663a e miR-1258 foram selecionados para validação numa série alargada de tecidos prostáticos. Excetuando o miR-152, todos os candidatos apresentaram valores de AUC superiores a 0,90, tendo o miR-1258 e o miR-193b apresentado os melhores desempenhos (AUC=0.99 e AUC=96, respectivamente). Após demonstrar quais os biomarcadores específicos para CaP comparativamente a outros tecidos do sistema urinário, os níveis de metilação do miR-193b apresentaram  o melhor desempenho em amostras de urina (AUC=0.96, sensibilidade 91.6% e especificidade 95.7%).

Relativamente ao valor prognóstico, níveis elevados de metilação do miR-129-2 associaram-se com menor tempo de sobrevivência livre de doença na série de tumores primários. Numa série de amostras de biópsias prostáticas, elevados níveis de metilação do miR-34b/c demonstraram ser preditores independentes de menor sobrevivência específica e livre de doença.

Globalmente, estes dados indicam que a análise dos níveis de metilação do promotor dos miR-193b, miR-129-2 and miR-34b/c tem potencial utilidade como biomarcadores de diagnóstico e prognóstico, respetivamente. Assim, poderão constituir métodos úteis no apoio à avaliação clínica e decisão terapêutica de pacientes com CaP.

Authors and affiliations:
Jorge Torres-Ferreira^a#, João Ramalho-Carvalho^a,b,c#, Antonio Gomez^b, Francisco Duarte Menezes^d, Rui Freitas^e, Jorge Oliveira^f, Luís Antunes^f, Maria José Bento^f, Manel Esteller^b, Rui Henrique^a,d,g# and Carmen Jerónimo^a,g# 

^aCancer Biology and Epigenetics Group, IPO Porto Research Center (CI-IPOP), Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), Porto, Portugal

^bCancer Epigenetics and Biology Program; Bellvitge Biomedical Research Institute; Barcelona, Catalonia, Spain;

^cBiomedical Sciences Graduate Program, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar– University of Porto (ICBAS-UP), Porto, Portugal; 

^dDepartments of Pathology,

^eUrology and

^fEpidemiology, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO Porto), Porto, Portugal;

^gDepartment of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar– University of Porto (ICBAS-UP), Porto, Portugal
#Contributed equally

Abstract:
Contemporary challenges of prostate cancer (PCa) include overdiagnosis and overtreatment, entailing the need for novel clinical tools to improve risk stratification and therapy selection. PCa diagnosis and prognostication might be perfected using epigenetic biomarkers, among which aberrant DNA methylation of microRNA promoters has not been systematically explored. Herein, we identified aberrantly methylated microRNAs promoters in PCa and assessed its diagnostic and prognostic biomarker potential.: Using HumanMethylation450 Bead Chip-based analysis differentially methylated CpGs in microRNA promoters were identified. Promoter methylation of six microRNAs (miR-34b/c, miR-129-2, miR-152, miR-193b, miR-663a and miR-1258) was analyzed by qMSP in three sets (180 prostatectomies, 95 urine sediments and 74 prostate biopsies). Biomarkers’ diagnostic (validity estimates) and prognostic [disease-free (DFS) and disease-specific survival (DSS)] performance was assessed. Significantly higher promoter methylation levels in PCa were confirmed for six candidate microRNAs. Except for miR-152, all displayed AUC values higher than 0.90, with miR-1258 and miR-193b disclosing the best performance (AUC = 0.99 and AUC = 0.96, respectively). In urine samples, miR-193b showed the best performance (91.6% sensitivity,95.7% specificity, AUC = 0.96). Moreover, higher miR-129-2 independently predicted for shorter DSS and miR−34b/c methylation levels independently predicted for shorter DFS and DSS. Quantitative miR-193b, miR-129-2 and miR-34b/c promoter methylation might be clinically useful PCa biomarkers for non-invasive detection/diagnosis and prognostication, both in tissue and urine samples.

Journal: Molecular Cancer

Link: https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-017-0604-0