Importância do gene RAD52 na manutenção da integridade genómica e o seu potencial como alvo terapêutico

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Importância do gene RAD52 na manutenção da integridade genómica e o seu potencial como alvo terapêutico

Segunda, 30.12.2019

As vias de sinalização envolvidas na deteção e reparação dos danos no DNA são essenciais para a manutenção da estabilidade genómica, a supressão do crescimento de células com defeitos genéticos e, consequentemente, na prevenção da carcinogénese. Por outro lado, o outcome do tratamento é altamente influenciado por todos os processos celulares envolvidos na resposta aos danos no DNA. Portanto, uma estratégia terapêutica que têm como alvo as vias de reparação do DNA específicas do tumor, através da inativação da atividade do gene RAD52, pode ser uma abordagem promissora para melhorar a eficácia da terapia, dado que pode resultar num aumento da sensibilidade das células tumorais para a morte celular e numa diminuição da toxicidade para as células normais. Desta forma, novas abordagens terapêuticas de inibição do RAD52 poderão ser uma estratégia complementar aos inibidores de PARP no tratamento de tumores defetivos em BRCA.

 

Autores e afiliações:

Augusto Nogueira1,2, Mara Fernandes1,2, Raquel Catarino1 and Rui Medeiros1,2,3,4

Molecular Oncology and Viral Pathology Group, IPO-Porto Research Center (CI-IPOP), Portuguese Institute of Oncology of Porto, 4200-072 Porto, Portugal.

Faculty of Medicine of University of Porto (FMUP), 4200-319 Porto, Portugal.

Biomedical Research Center (CEBIMED), Faculty of Health Sciences of Fernando Pessoa University, 4249-004 Porto, Portugal.

Research Department, Portuguese League against Cancer (NRNorte), 4200-172 Porto, Portugal.

 

Abstract:

Genomes are continually subjected to DNA damage whether they are induced from intrinsic physiological processes or extrinsic agents. Double-stranded breaks (DSBs) are the most injurious type of DNA damage, being induced by ionizing radiation (IR) and cytotoxic agents used in cancer treatment. The failure to repair DSBs can result in aberrant chromosomal abnormalities which lead to cancer development. An intricate network of DNA damage signaling pathways is usually activated to eliminate these damages and to restore genomic stability. These signaling pathways include the activation of cell cycle checkpoints, DNA repair mechanisms, and apoptosis induction, also known as DNA damage response (DDR)-mechanisms. Remarkably, the homologous recombination (HR) is the major DSBs repairing pathway, in which RAD52 gene has a crucial repairing role by promoting the annealing of complementary single-stranded DNA and by stimulating RAD51 recombinase activity. Evidence suggests that variations in RAD52 expression can influence HR activity and, subsequently, influence the predisposition and treatment efficacy of cancer. In this review, we present several reports in which the down or upregulation of RAD52 seems to be associated with different carcinogenic processes. In addition, we discuss RAD52 inhibition in DDR-defective cancers as a possible target to improve cancer therapy efficacy.

 

Revista: Cancers (Basel)

 

Link: https://www.mdpi.com/2072-6694/11/11/1622