Célula virtual prevê como o ambiente tumoral influencia a metástase do cancro

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Célula virtual prevê como o ambiente tumoral influencia a metástase do cancro

Terça, 21.04.2020

Investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto (i3S) e do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) identificaram os sinais que são emitidos no ambiente tumoral que controla a capacidade migratória das células cancerígenas. A nova descoberta, agora publicada na revista científica Cancer Research, permite compreender a complexidade das moléculas envolvidas no cancro e abre a possibilidade de manipular esses sinais para reduzir a agressividade do carcinoma.

 

Apesar do intenso esforço em investigação, o processo de metástase, que permite que as células do carcinoma deixem o tumor de origem, migrem e formem tumores dentro de outros órgãos, ainda é a principal causa de mortalidade para pacientes com cancro. Sabe-se que a aquisição de capacidades migratórias pelas células cancerígenas depende de um processo (EMT) onde as células cancerígenas perdem a capacidade de se ligar a outras células, tornam-se células independentes e ganham a capacidade de migrar, passando assim de um estado epitelial para o chamado estado mesenquimal. No entanto, este processo raramente termina, pois muitas células cancerígenas mantêm propriedades tanto das células epiteliais como das células mesenquimais. Essas células híbridas podem ser as mais perigosas, pois são resistentes aos tratamentos de quimioterapia e podem causar novos tumores. Foi demonstrado que um número muito grande de moléculas ou sinais dentro da célula controlam esse processo. Além disso, as células na vizinhança das células tumorais, bem como a teia de proteínas nas quais as células estão assentes, denominada matriz extracelular, enviam uma multiplicidade de sinais às células tumorais para causar ou impedir o processo EMT.

 

Com o objetivo de identificar os sinais moleculares que devem ser direcionados para prevenir as metástases, matar células cancerígenas híbridas e impedir a formação de novos tumores, os grupos de investigação liderados por Florence Janody, do i3S, e por Claudine Chaouiya, do IGC, criaram uma célula computacional virtual, com numerosas moléculas interagindo umas com as outras. Essa célula virtual pode tornar-se uma célula cancerígena epitelial, mesenquimal ou híbrida e está sob a influência de muitos sinais vindos de fora da célula.

 

As investigadoras também descobriram que, conforme previsto pela célula virtual, as células cancerígenas mesenquimais que expressam o oncogene Src tornam-se células cancerígenas híbridas quando contêm uma molécula (RPTP-kappa), que conecta as células umas às outras.  Este trabalho permitiu descobrir moléculas e sinais no ambiente celular que instruem as células cancerígenas a migrar e invadir o corpo. E são precisamente esses sinais que podem ser usados como alvos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas contra células cancerígenas com um comportamento migratório.

 

Autores e Afiliações:

Selvaggio G1, Canato S1Pawar A1Monteiro PT2Guerreiro PS3Brás MM4Janody F1 IGC, Instituto Gulbenkian de Ciência.

2 Instituto Superior Técnico, University of Lisbon.

3 Cytoskeletal Regulation and Cancer Group, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto (i3S).

4 INEB - Instituto de Engenharia Biomédica, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde.

5 Cell Biology, Instituto Gulbenkian de Ciência.

6 IGC, Instituto Gulbenkian de Ciência

 

Abstract:

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) has been associated with cancer cell heterogeneity, plasticity, and metastasis. However, the extrinsic signals supervising these phenotypic transitions remain elusive. To assess how selected microenvironmental signals control cancer-associated phenotypes along the EMT continuum, we defined a logical model of the EMT cellular network that yields qualitative degrees of cell adhesions by adherens junctions and focal adhesions, two features affected during EMT. The model attractors recovered epithelial, mesenchymal, and hybrid phenotypes. Simulations showed that hybrid phenotypes may arise through independent molecular paths involving stringent extrinsic signals. Of particular interest, model predictions and their experimental validations indicated that: 1) stiffening of the ExtraCellular Matrix (ECM) was a prerequisite for cells overactivating FAK_SRC to upregulate SNAIL and acquire a mesenchymal phenotype, and 2) FAK_SRC inhibition of cell-cell contacts through the Receptor-type tyrosine-protein phosphatases kappa led to acquisition of a full mesenchymal, rather than a hybrid, phenotype. Altogether, these computational and experimental approaches allow assessment of critical microenvironmental signals controlling hybrid EMT phenotypes and indicate that EMT involves multiple molecular programs.

 

Revista: Cancer Research

 

Linkhttps://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/03/26/0008-5472.CAN-19-3147.long