Association between pertuzumab-associated diarrhea/rash and survival outcomes

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Association between pertuzumab-associated diarrhea/rash and survival outcomes

Sexta, 08.01.2021

O cancro da mama é o cancro mais frequente no sexo feminino à escala mundial. Destes tumores, aproximadamente 15% são HER2+. Em doentes com tumores HER2+, o tratamento com anticorpos anti-HER2 melhorou substancialmente os resultados em saúde, quer em contexto precoce quer em contexto metastático. Em contexto metastático, o ensaio CLEOPATRA demonstrou melhoria da sobrevivência global para a combinação de pertuzumab, trastuzumab e docetaxel quando comparado com trastuzumab e docetaxel em doentes sem tratamento prévio em contexto metastático. Porém, mesmo com a combinação de pertuzumab, trastuzumab e docetaxel os tumores acabam por adquirir resistência ao tratamento limitando o benefício a longo prazo desta intervenção. Até ao presente, para lá da sobre-expressão ou amplificação do HER2 não existem preditores de resposta ao tratamento (sensibilidade ou resistência). Tais biomarcadores poderiam abrir portas para estratégias de intensificação ou desintensificação terapêutica. O exantema cutâneo e a diarreia são eventos adversos típicos com a combinação de pertuzumab, trastuzumab e docetaxel. A sua ocorrência poderá advir da ação no alvo terapêutico HER2 e portanto identificar doentes com maior probabilidade de resposta ao tratamento. Neste estudo avaliámos o papel prognóstico e preditor de resposta ao tratamento com a combinação de pertuzumab, trastuzumab e docetaxel em doentes com ou sem a ocorrência de exantema cutâneo e diarreia dentro do estudo CLEOPATRA. A ocorrência de exantema cutâneo foi um marcador de prognóstico favorável independentemente do tratamento com docetaxel (durante ou pós suspensão de docetaxel). A diarreia foi marcador de melhor prognóstico após suspensão de docetaxel. Em contraste, nem o exantema cutâneo, nem a diarreia foram preditores de benefício clínico com o tratamento baseado em pertuzumab, trastuzumab e docetaxel. Estes resultados podem ser utilizados para tranquilizar e motivar pacientes enfrentando exantema cutâneo ou diarreia quando sob tratamento com pertuzumab, trastuzumab e docetaxel.


Arlindo R. Ferreira1,2,3,a, Sofia Ferreira1,4,a, Matteo Lambertini1,5,6, Christian Maurer1,7, Samuel Martel1,8, Luis Costa2, Noam Ponde1,9,b, Evandro de Azambuja1,b

a - Co-first authors

b - Co-last authors

1 - Institut Jules Bordet, L’Université Libre de Bruxelles (U.L.B), Belgium

2 - Hospital de Santa Maria and Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Portugal

3 - Breast Unit, Champalimaud Clinical Center, Champalimaud Foundation, Portugal

4 - Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, Portugal

5 - IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova, Italy

6 - University of Genova, Genova, Italy

7 - Department I of Internal Medicine, Center for Integrated Oncology Aachen Bonn Cologne Duesseldorf and University of Cologne, Germany

8 - CISSS Montérégie-centre/Hôpital Charles-Lemoyne, Canada

9 - AC Carmargo Cancer Center, São Paulo, Brazil


Background: Skin rash and diarrhoea are known side-effects of pertuzumab. Studies with other anti-HER2 agents suggested that adverse events correlate with patient outcomes. In this exploratory cohort of patients with metastatic HER2-positive breast cancer included in the CLEOPATRA trial we evaluated the value of rash and diarrhoea as prognostic markers and as predictors of pertuzumab benefit. Methods: This is a retrospective analysis of the multicenter, prospective, randomised CLEOPATRA trial. We defined two analytic cohorts: cohort 1 (C1) included patients from treatment initiation, and cohort 2 (C2) included patients after discontinuation of docetaxel. A landmark analysis was introduced to deal with immortal-time bias. Study endpoints were progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Univariable and multivariable Cox proportional hazards models were used. Results: Of the 808 patients and after application of the landmark analysis, C1 and C2 included 777 and 518 patients, respectively. In C1, rash occurred in 271 patients (34.9%) and diarrhoea in 470 (60.5%). Rash was prognostic for PFS and OS (C1: adjusted hazard ratio [aHR] = 0.66 [95% CI = 0.48–0.91], p = 0.010]; C2: aHR 0.52 [95% CI = 0.30–0.89], p = 0.018) in both cohorts, while diarrhoea was only prognostic for PFS in cohort 2 (aHR = 0.65 [95% CI = 0.46–0.91], p = 0.011). Rash and diarrhoea were not predictive of pertuzumab benefit (in terms of PFS/OS) in the two cohorts. Conclusions: In patients treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel, rash is prognostic whenever it occurs during treatment, while diarrhoea only has prognostic value when occurring after docetaxel discontinuation. However, neither rash nor diarrhoea predict pertuzumab benefit.

European Journal of Cancer

https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(20)31360-5/fulltext