Novel 5′ Fusion Partners of ETV1 and ETV4 in Prostate Cancer

Este estudo, realizado no Centro de Investigação do IPO-Porto em estreita colaboração com um grupo de investigação do Institute for Cancer Research de Oslo, Noruega, tinha como objectivo encontrar novos genes envolvidos em fusões genómicas com os factores de transcrição ETS em cancro da próstata (CaP). Para tal foram estudados 18 CaP com sobre-expressão dos factores de transcrição ETV1, ETV4 ou ETV5, com quebra genómica comprovada por FISH, mas sem parceiro de fusão 5’ identificado. As amostras de CaP foram estudadas utilizando a técnica 5’ RACE (5’ rapid amplification of cDNA ends) que possibilitou a clonagem e subsequente sequenciação dos parceiros de fusão desconhecidos. Esta estratégia permitiu-nos identificar pela primeira vez a fusão da região 5’UTR (não codificante) do gene OR51E2 (localizado no cromossoma 11p15.4), que codifica um receptor acoplado à proteina G que é altamente expresso em CaP, com o factor de transcrição ETV1. Foi também encontrado um novo parceiro de fusão do factor de transcrição ETV4. O gene UBTF (localizado no cromossoma 17q21.31) codifica uma proteína com domínio de ligação ao DNA HMG-box, um factor de transcrição da RNA polimerase I, que, ao contrário do parceiro de fusão anteriormente descrito, forma uma proteína quimérica com o gene ETV4. Adicionalmente, este estudo permitiu identificar novas combinações de genes de fusão envolvendo parceiros de fusão previamente descritos, nomeadamente SLC45A3-ETV4 e HERVK17-ETV4. Este estudo é um importante contributo para a compreensão dos eventos subjacentes à carcinogénese prostática, na medida em que identifica novos genes envolvidos neste processo. Para além disso, reforça a ideia de que os parceiros 5’ até agora descritos poderão ser encontrados em fusão com qualquer dos factores de transcrição ETS envolvidos em genes de fusão.

Autores e afiliações:
João D. Barros-Silva (1,2,3,4), Paula Paulo (1,2,3,4), Anne Cathrine Bakken (3,4), Nuno Cerveira (1), Marthe Løvf (3,4), Rui Henrique (5,6,7), Carmen Jerónimo (1,6,7), Ragnhild A. Lothe (3,4), Rolf Inge Skotheim (3,4) and Manuel R. Teixeira (1,2,4,7)

(1)Department of Genetics, Portuguese Oncology Institute, Porto, Portugal;

(2)Group of Cancer Genetics, Research Centre of the Portuguese Oncology Institute, Porto, Portugal;

(3)Department of Cancer Prevention, Institute for Cancer Research, The Norwegian Radium Hospital, Oslo University Hospital, Oslo, Norway;

(4)Centre for Cancer Biomedicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway;

(5)Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute, Porto, Portugal;

(6)Group of Cancer Epigenetics, Research Centre of the Portuguese Oncology Institute, Porto, Portugal;

(7)Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar, University of Porto, Porto, Portugal

Abstract:
Gene fusions involving the erythroblast transformation-specific (ETS) transcription factors ERG, ETV1, ETV4, ETV5, and FLI1 are a common feature of prostate carcinomas (PCas). The most common upstream fusion partner described is the androgen-regulated prostate-specific gene TMPRSS2, most frequently with ERG, but additional 5′fusion partners have been described. We performed 5′rapid amplification of cDNA ends in 18 PCas with ETV1, ETV4, or ETV5 outlier expression to identify the 5′fusion partners. We also evaluated the exon-level expression profile of these ETS genes in 14 cases. We identified and confirmed by fluorescent in situ hybridization (FISH) and reverse transcription-polymerase chain reaction the two novel chimeric genes OR51E2-ETV1 and UBTF-ETV4 in two PCas. OR51E2 encodes a G-protein–coupled receptor that is overexpressed in PCas, whereas UBTF is a ubiquitously expressed gene encoding an HMG-box DNA-binding protein involved in ribosome biogenesis. We additionally describe two novel gene fusion combinations of previously described genes, namely, SLC45A3-ETV4 and HERVK17-ETV4. Finally, we found one PCa with TMPRSS2-ETV1, one with C15orf21-ETV1, one with EST14-ETV1, and two with 14q133-q21.1–ETV1. In nine PCas (eight ETV1 and one ETV5), exhibiting ETS outlier expression and genomic rearrangement detected by FISH, no 5′fusion partner was found. Our findings contribute significantly to characterize the heterogeneous group of ETS gene fusions and indicate that all genes described as 5′fusion partners with one ETS gene can most likely be rearranged with any of the other ETS genes involved in prostate carcinogenesis.

Revista:
Neoplasia (2013) 15, 720–726

Link:
http://www.neoplasia.com/pdf/manuscript/v15i07/neo13232.pdf