Novos anticorpos dirigidos ao receptor TEM1 para radioimunoterapia: uma abordagem combinada de estudos in vitro, in vivo e in silico

Este trabalho resultou de uma colaboração entre o grupo de Ciências Radiofarmacêuticas do C²TN (Instituto Superior Técnico, Lisboa), o Departamento de Medicina Nuclear e Imagiologia Molecular do Hospital Universitário de Lausanne e o Ludwig Institute for Cancer Research de Lausanne (Suíça). O receptor TEM1/endosialin/CD248, descrito pela primeira vez em 1992, encontra-se sobreexpresso em diferentes tipos de tumores e silenciado em tecidos normais. Assim, pode ser considerado um alvo ideal e potencialmente seguro para o desenvolvimento de radioimunoterapias para o tratamento de sarcomas. Para melhorar a capacidade de alvejar este receptor, o estudo realizado envolveu a avaliação biológica dum painel de anticorpos dirigidos ao TEM1 e radiomarcados com iodo-125. O anticorpo com a maior afinidade foi extensivamente caracterizado in vitro e in vivo usando um modelo de sarcoma de Ewing. Foram também realizados estudos in silico para esclarecer a função dum aminoácido situado na cadeia pesada (região determinante da complementaridade 3 (CDR3)) e cuja mutação tem importantes implicações na afinidade para o receptor TEM1. O presente estudo permitiu identificar o anticorpo 1C1m-Fc como um candidato promissor para o desenvolvimento de novos radioimunoconjugados dirigidos ao TEM1 para aplicações de teranóstica do cancro com base em radioisótopos inovadores.

Autores e Afiliações: 

D'Onofrio A.¹, Gano L.^1,2, Melo R.¹, Mendes F.^1,2, Oliveira M. C.^1,2, Denoël T.³, Schaefer N.³, Viertl D.³, Fierle J.⁴, Coukos G.⁵, Dunn S.⁴, Prior J. O.³, Paulo A.^1,2

¹ C²TN- Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Portugal

² DECN - Departamento de Engenharia e Ciências Nucleares, Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Portugal

³ Department of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland

⁴ LAbCore, Ludwig Institute for Cancer Research, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland

⁵ Ludwig Institute for Cancer Research and Department of Oncology, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland

Abstract:

The tumour endothelial marker 1 (TEM1/endosialin/CD248) is a receptor overexpressed in several human solid tumours and silenced in normal adult tissues, representing a suitable and potentially safe target for radioimmunotherapy of sarcoma. To develop new tools with improved TEM1 targeting properties, a new panel of antibody fragments was for the first time evaluated preclinically following ¹²⁵I radiolabelling. The antibody fragment 1C1m-Fc, with the highest human/murine TEM1 binding affinity, was extensively characterized in vitro and in vivo in a Ewing’s sarcoma human xenograft mouse model. In silico studies were also performed to elucidate the influence of a single amino acid mutation in the complementarity-determining region (CDR3) of the heavy chain, upon affinity maturation of the parental clone 1C1-Fc. From this study, 1C1m-Fc emerged as a promising candidate for the development of TEM1-targeted radioimmunoconjugates, namely to be further explored for theranostic applications with other suitable medical radionuclides.

Revista: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics

Link: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2020.11.015