A expressão de P-caderina induz resistência à anoikis em células de cancro da mama independentes de ancoragem através da promoção da via das pentoses-fosfato e da diminuição do stress oxidativo

Uma nova descoberta, recentemente publicada na revista científica BBA- Molecular Basis of Disease, por investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto (i3S), e do Centro de Neurociências (CNC), Universidade de Coimbra, identifica o papel da molécula de adesão celular, P-caderina, como sendo responsável pela sobrevivência de células de cancro da mama em circulação, promovendo a formação de metástases.

As metástases são a maior causa de morte em cancro da mama. Sabe-se que células com capacidade de formação de metástases apresentam propriedades estaminais, um metabolismo glicolítico e uma elevada capacidade antioxidante, permitindo-lhes sobreviver ao stress a que estão sujeitas em circulação, estabelecer-se num novo órgão, levando a formação de metástases à distância. O grupo do i3S liderado pela investigadora Joana Paredes já demonstrou que a expressão da P-caderina, um fator de mau prognóstico de cancro da mama, promove invasão celular, tumorigénese, propriedades estaminais, e resistência à radioterapia, conferindo a estas células um aumento significativo da sua agressividade. Em 2014, o mesmo grupo também demonstrou que a expressão deste marcador mioepitelial está associado a biomarcadores de hipóxia, glicólise e de resistência à acidose em carcinomas primários da mama e que as populações de células neoplásicas com expressão elevada de P-caderina apresentam um fenótipo glicolítico e de resistência à acidose. Neste trabalho, usando células de cancro da mama em suspensão, estes investigadores descreveram que a P-caderina aumenta a expressão da Glucose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD), associando-se ao aumento da via das pentoses-fosfato, bem como à inibição da oxidação do piruvato a acetil-CoA via ativação da Piruvato Desidrogenase Cinase-4 (PDK4). A expressão desta molécula de adesão confere ainda uma maior sensibilidade ao dicloroacetato (DCA), um inibidor de PDKs. Este estudo revela ainda que a expressão de P-caderina regula o stress oxidativo em células de cancro da mama destacadas da matriz extracelular através do controlo de sistemas antioxidantes, como a Catalase e Dismutases de Superóxido (SOD) 1 e 2, conferindo-lhes resistência à morte celular induzida por agentes quimioterápicos, como a doxorrubicina. Estes investigadores ainda validaram os resultados em amostras de carcinomas primários da mama humanos, onde verificaram um aumento de expressão de SOD2 preferencialmente em tumores com expressão aberrante de P-caderina.

Este estudo é particularmente importante na área da oncologia mamária, uma vez que atribui o papel remodelador do metabolismo e antioxidante à molécula de adesão P-caderina, previamente identificada como marcador de mau prognóstico destes tumores, podendo esta promover a sobrevivência das células em circulação e o estabelecimento de metástases noutros locais do corpo, sendo assim um possível alvo de resistência à terapia pro-oxidante usada correntemente em doentes com carcinomas da mama.

Autores e afiliações:

Bárbara Sousa^a,b, Joana Pereira^a,b, Ricardo Marques^c, Luís F. Grilo^c, Susana P. Pereira^c, Vilma A. Sardão^c, Fernando Schmitt^a,b,d, Paulo J. Oliveira^c, Joana Paredes^a,b,d

^a i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Portugal

^b IPATIMUP - Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Rua Dr. Roberto Frias s/n, 4200-465 Porto, Portugal

^c CNC - Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, UC Biotech, Biocant Park, Cantanhede, Portugal

^d Medical Faculty of the University of Porto, Porto, Portugal.

Abstract:

Successful metastatic spreading relies on cancer cells with stem-like properties, glycolytic metabolism and increased antioxidant protection, allowing them to escape anoikis and to survive in circulation. The expression of P-cadherin, a poor prognostic factor in breast cancer, is associated with hypoxic, glycolytic and acidosis biomarkers. In agreement, P-cadherin-enriched breast cancer cell populations presents a glycolytic and an acid- resistance phenotype.

Our aim was to evaluate whether P-cadherin expression controls the glycolytic and oxidative phosphorylation fluxes of matrix-detached breast cancer cells, acting as an antioxidant and enhancing their survival in anchorage- independent conditions. By using matrix-detached breast cancer cells, we concluded that P-cadherin increases glucose-6-phosphate dehydrogenase expression, up-regulating the carbon flux through the pentose phosphate pathway, while inhibiting pyruvate oxidation to acetyl-coA via pyruvate dehydrogenase kinase-4 (PDK-4) activation. Accordingly, P-cadherin expression conferred increased sensitivity to dichloroacetate (DCA), a PDK inhibitor. P-cadherin expression also regulates oxidative stress in matrix-detached breast cancer cells, through the control of antioxidant systems, such as catalase and superoxide dismutases (SOD)1 and 2, providing these cells with an increased resistance to doxorubicin-induced anoikis. Importantly, this association was validated in primary invasive breast carcinomas, where an enrichment of SOD2 was found in P-cadherin-overexpressing breast carcinomas.

In conclusion, we propose that P-cadherin up-regulates carbon flux through the pentose phosphate pathway and decreases oxidative stress in matrix-detached breast cancer cells. These metabolic remodeling and anti- oxidant roles of P-cadherin can promote the survival of breast cancer cells in circulation and in metastatic sites, being a possible player in breast cancer therapeutic resistance to pro-oxidant-based interventions.

Revista: BBA- Molecular Basis of Disease

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443920303124?via%3Dihub