MEX3A regula a manutenção das células estaminais Lgr5 + no epitélio intestinal em desenvolvimento

O estudo centra-se na ação de uma proteína nas células estaminais do intestino, foi desenvolvido por investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S) e chegou agora à capa da conceituada revista científica EMBO Reports. Os investigadores descobriram que a proteína designada MEX3A é importante para a identidade das células estaminais intestinais, as responsáveis pela contínua renovação do tecido num intestino saudável. A equipa está agora a tentar perceber quais as implicações desta proteína no cancro do cólon e na sua progressão.

“Esta proteína era conhecida, mas muito pouco estudada. Sabíamos, até pelo trabalho que desenvolvemos anteriormente, que a MEX3A funciona na regulação do ARN, um outro nível de transmissão de informação dentro da célula após a leitura do ADN. Agora, conseguimos demonstrar o papel fundamental de uma proteína deste tipo nas células estaminais do intestino”, explica Raquel Almeida, última autora do artigo e líder do grupo de investigação «Differentiation and Cancer».

A investigadora Raquel Almeida, que é também professora auxiliar convidada do Departamento de Biologia da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto, acrescenta que “o nosso trabalho mostra que este tipo de regulação ao nível do ARN é muito relevante, mas ainda pouco estudado, sobretudo em doenças como o cancro.”

Conforme explica Bruno Pereira, primeiro autor do artigo e investigador CEEC-FCT no mesmo grupo, “Neste trabalho estabelecemos o primeiro modelo animal sem essa proteína e verificamos que as células estaminais intestinais acabam por se extinguir ao fim de duas a três semanas. Como consequência, o epitélio intestinal torna-se anormal, comprometendo a função de absorção de nutrientes, por exemplo. Por outro lado, existem evidências de que estas células estaminais ao sofrer mutações podem dar origem a tumores intestinais. Sabendo que a proteína MEX3A controla a identidade destas células, estamos agora a investigar o papel específico da proteína no processo de desenvolvimento tumoral.”

Este é também dos primeiros artigos científicos a nível nacional com recurso a culturas celulares 3D avançadas de organóides intestinais (uma versão miniatura do órgão, mas fisiologicamente idêntica), uma forma de “tentar reduzir a experimentação animal”, sublinha a investigadora Raquel Almeida. “É um modelo biológico com potencial de aplicação na área da medicina regenerativa. Os conhecimentos que adquirimos através da cultura de organóides são um marco importante para a estratégia científica a longo prazo do grupo e do i3S.”, acrescenta o investigador Bruno Pereira.

Autores e Afiliações:

Bruno Pereira ^*,1,2, Ana L Amaral^1,2,‡, Alexandre Dias^1,2,‡, Nuno Mendes^1,2, Vanesa Muncan³, Ana R Silva^1,2, Chantal Thibert⁴, Anca G Radu⁴, Leonor David^1,2,5, Valdemar Máximo^1,2,5, Gijs R van den Brink^3,6, Marc Billaud⁷ and Raquel Almeida ^*,1,2,5,8

¹i3S ‐ Institute for Research and Innovation in Health (Instituto de Investigação e Inovação em Saúde), University of Porto, Porto, Portugal

²IPATIMUP ‐ Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto, Portugal

³Department of Gastroenterology and Hepatology, Amsterdam UMC, Tytgat Institute, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands

⁴Institute for Advanced Biosciences, INSERM U1209, CNRS UMR5309, University Grenoble Alpes, Grenoble, France

⁵FMUP‐Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal

⁶Medicines Research Center, GSK, Stevenage, UK

⁷Clinical and Experimental Model of Lymphomagenesis, INSERM U1052, CNRS UMR5286, Centre Léon Bérard, Université Claude Bernard Lyon 1, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Lyon, France

⁸Biology Department, Faculty of Sciences, University of Porto, Porto, Portugal

^‡These authors contributed equally to this work

Abstract:

Intestinal stem cells (ISCs) fuel the lifelong self-renewal of the intestinal tract and are paramount for epithelial repair. In this context, the Wnt pathway component LGR5 is the most consensual ISC marker to date. Still, the effort to better understand ISC identity and regulation remains a challenge. We have generated a Mex3a knockout mouse model and show that this RNA-binding protein is crucial for the maintenance of the Lgr5+ ISC pool, as its absence disrupts epithelial turnover during postnatal development and stereotypical organoid maturation ex vivo. Transcriptomic profiling of intestinal crypts reveals that Mex3a deletion induces the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) pathway, along with a decrease in Wnt signalling and loss of the Lgr5+ stem cell signature. Furthermore, we identify PPARγ activity as a molecular intermediate of MEX3A-mediated regulation. We also show that high PPARγ signalling impairs Lgr5+ ISC function, thus uncovering a new layer of post-transcriptional regulation that critically contributes to intestinal homeostasis.

Revista: EMBO Reports

Link: https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.201948938