A expressão do simportador de sódio e iodo é inibida pelo estímulo pró-inflamatório da citocina TNF-α, que leva à ativação do fator de transcrição NF-kB

Uma proporção significativa de doentes com formas avançadas de carcinoma da tiroide perde a capacidade de responder à terapia com iodo radioactivo (RAI), o tratamento sistémico de eleição para a doença metastática, não existindo alternativas terapêuticas eficazes. Noutros tipos tumorais, como o carcinoma da mama, em que a possibilidade de utilizar o RAI como terapia coadjuvante / neoadjuvante seria benéfico para muitos doentes, a captação de iodeto é insuficiente. O simportador de sódio e iodo (NIS) é responsável pela captação de iodeto nos tecidos tiroideu e mamário e o défice na captação de iodeto está relacionado com uma expressão funcional de NIS deficiente. É assim clinicamente relevante o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas à expressão e regulação do NIS, de forma a promover uma melhoria na captação de iodo por parte das células tumorais e a aumentar a eficiência da terapêutica com RAI . A regulação da expressão de NIS envolve diferentes agentes moleculares e vias de sinalização que também estão implicados na progressão e agressividade do tumor. A família de fatores de transcrição NF-κB é responsável pela regulação de muitos processos celulares, como as respostas inflamatórias, o crescimento e a morte celular, além de estar implicada em vários processos tumorigénicos. No presente estudo, abordámos o impacto da sinalização de NF-κB na expressão de NIS. Os nossos dados mostram que a ativação da via canónica de NF-κB por TNF-alfa, uma citocina pró-inflamatória com papel pró-tumorigénico no microambiente tumoral, está envolvida na regulação negativa do NIS. Este trabalho contribui assim para a caracterização dos mecanismos com impacto na expressão funcional do NIS, com vista à identificação de eventos regulatórios que possam ser modulados farmacologicamente para aumentar a eficiência da captação de iodeto e melhorar a resposta à terapia com RAI.

Autores e afiliações:

Márcia Faria^{1,4,5, ¶}, Rita Domingues^{1, 2, ¶}, Francisca Paixão^{1, 2}, Maria João Bugalho^1,3, Paulo Matos^4,5, Ana Luísa Silva^{1,2, *}

1 Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do CHULN-Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal.

2 ISAMB-Instituto de Saúde Ambiental, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal.

3 Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal.

4 BioISI-Biosystems and Integrative Sciences Institute, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal.

5 Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal.

¶ These authors contributed equally to this work.

Abstract:

The sodium-iodide symporter (NIS) mediates transport of iodide across the basolateral membrane of thyroid cells. NIS expression in thyroid cancer (TC) cells allows the use of radioactive iodine (RAI) as a diagnostic and therapeutic tool, being RAI therapy the systemic treatment of choice for metastatic disease.  Still, a significant proportion of patients with advanced TC lose the ability to respond to RAI therapy and no effective alternative therapies are available. Defective NIS expression is the main reason for impaired iodide uptake in TC and NIS downregulation has been associated with several pathways linked to malignant transformation.

NF-κB signaling is one of the pathways associated with TC. Interestingly, NIS expression can be negatively regulated by TNF-α, a bona fide activator of NF-κB with a central role in thyroid autoimmunity. This prompted us to clarify NF-kB's role in this process. We confirmed that TNF-α leads to downregulation of TSH-induced NIS expression in non-neoplastic thyroid follicular cell-derived models. Notably, a similar effect was observed when NF-κB activation was triggered independently of ligand-receptor specificity, using phorbol-myristate-acetate (PMA). TNF-α and PMA downregulation of NIS expression was reverted when NF-κB-dependent transcription was blocked, demonstrating the requirement for NF-kB activity. Additionally, TNF-α and PMA were shown to have a negative impact on TSH-induced iodide uptake, consistent with the observed transcriptional downregulation of NIS. Our data support the involvement of NF-κB-directed transcription in the modulation of NIS expression, where up- or down-regulation of NIS depends on the combined output to NF-κB of several converging pathways. A better understanding of the mechanisms underlying NIS expression in the context of normal thyroid physiology may guide the development of pharmacological strategies to increase the efficiency of iodide uptake. Such strategies would be extremely useful in improving the response to RAI therapy in refractory-TC.

Revista: PLOS one

Link: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0228794