Novo derivado da menadiona com efeitos anti-tumorais em modelo celular de cancro do pulmão

Um trabalho conjunto de equipas do CNC – Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra, da FCUP-Faculdade de Ciências da Universidade do Porto, do Instituto Politécnico do Porto, e da Universidade da Califórnia em Davis, E.U.A. mostrou que uma molécula derivada da vitamina K3 (MitoK3), modificada para acumulação específica numa estrutura celular chamada mitocôndria, foi capaz de tornar células de cancro do pulmão mais susceptíveis aos efeitos de agentes anticancerígenos.

O cancro do pulmão é uma das neoplasias que mais gente mata em Portugal e no Mundo e muitas terapias nem sempre têm o sucesso desejado. A título de exemplo, A incidência anual em Portugal, entre os 70-74 anos, é de 200 casos por 100.000 habitantes. O aparecimento de novas intervenções que tenham sucesso por si ou quando administradas em conjunto com outras terapias anti-tumorais é, portanto, necessário.

As mitocôndrias são organelos celulares que produzem energia para o funcionamento das células, sendo que o seu bom funcionamento é essencial para a sobrevivência da célula. Consequentemente, várias alterações mitocondriais estão intimamente ligadas a uma variedade de doenças, incluindo cancro. A menadiona (vitamina K3) têm vindo a ser estudada no tratamento do cancro, apesar dos resultados não serem os desejados, devido aos efeitos secundários decorrentes do tratamento.

Este estudo, coordenado por Paulo Oliveira (CNC) e Fernanda Borges (FCUP) e publicado na revista científica Toxicology, foca o desenvolvimento de uma molécula derivada da vitamina K3 (MitoK3), que foi sintetizada para que se acumule especificamente na matriz da mitocôndria, resultando numa desestabilização da sua função, tornando-a mais susceptivel aos efeitos de agentes anticancerígenos. O estudo foi realizado utilizando linhas celulares, nomeadamente adenocarcinoma de pulmão e fibroblastos normais do mesmo órgão. O trabalho mostrou que o MitoK3 quando usado isoladamente perturba a função da mitocôndria, nomeadamente a nível bioenergético tendo como consequência, a diminuição da produção de energia. A utilização combinatória com um anticancerígeno usado na prática clínica (adriamicina) resultou numa toxicidade aumentada deste fármaco em células cancerígenas, protegendo ao mesmo tempo as células não cancerígenas da toxicidade da da adriamicina. Este estudo salienta a importância da mitocôndria como alvo para o desenvolvimento de novas moléculas capazes de destabilizar especificamente a função daquele organelo na célula tumoral que poderão ser usados como terapias adjuvantes no tratamento de pacientes com cancro de forma a aumentar a eficiência da quimioterapia. O estudo foi financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia, FCT (PTDC/DTP-FTO/2433/2014, POCI-01-0145-FEDER-016659).

Autores e Afiliações:

José Teixeira^1,2, Ricardo Amorim¹, Katia Santos², Pedro Soares¹, Sandipan Datta³, Gino A. Cortopassi³, Teresa L. Serafim², Vilma A. Sardão², Jorge Garrido^1,4, Fernanda Borges¹, Paulo J. Oliveira²

¹ CIQUP/Department of Chemistry and Biochemistry, Faculty of Sciences, University of Porto, Porto, Portugal

² CNC – Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, UC-Biotech Building, Biocant Park – Cantanhede, Portugal

³ Department of Molecular Biosciences, School of Veterinary Medicine, University of California, Davis, USA

⁴ Department of Chemical Engineering, School of Engineering (ISEP), Polytechnic Institute of Porto, Porto, Portugal

Abstract:

Menadione, also known as vitamin K3, is a 2-methyl-1,4 naphthoquinone with a potente cytotoxic activity mainly resulting from its quinone redox-cycling with production of reactive oxygen species (ROS). Although increased ROS generation is considered a relevant mechanism in cancer cell death, it may not be sufficiently effective to kill cancer cells due to phenotypic adaptations. Therefore, combining ROS-generating agents with other molecules targeting important cancer cell phenotypes can be an effective therapeutic strategy. As mitochondrial dysfunction has been implicated in many human diseases, including cancer, we describe here the discovery of a mitochondrial-directed agent (MitoK3), which was developed by conjugating a TPP cation to the C3 position of the menadione’s naphthoquinone ring, increasing its selective accumulation in mitochondria, as well as led to alterations of its redox properties and consequent biological outcome. MitoK3 disturbed the mitochondrial bioenergetic apparatus, with subsequent loss of mitochondrial ATP production. The combinatory strategy of MitoK3 with anticancer agent doxorubicin (DOX) resulted in a degree of cytotoxicity higher than those of the individual molecules, as the combination triggered tumour apoptotic cell death evident by caspase 3/9 activities, probably through mitochondrial destabilization or by interference with mitochondrial redox processes. The results of this investigation support the importance of drug discovery process in developing molecules that can be use as adjuvant therapy in patients with specific cancer subtypes.

Revista: Toxicology – Elsevier

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300483X1730344X