Mutações em p53 induzem a tradução da isoforma delta160p53 promovendo o cancro

Apesar de o gene p53 ser o mais mutado em cancro, até ao presente estudo ainda não se sabia como é que uma mutação individual neste gene pode converter este potente supressor de cancro num oncogene (um gene que, pelo contrário, favorece o aparecimento e o crescimento do cancro). Células que exprimem um p53 mutante demonstram capacidades diferentes designadas de ganho-de-funções (gain-of-functions ou GOF), como por exemplo resistência a terapias anti-cancerígenas, maior proliferação, maior aderência e maior capacidade de invasão. O gene p53produz várias proteinas (isoformas) de tamanhos diferentes. Neste estudo, os autores demonstram que p53 mutante exprime níveis mais altos de isoformas pequenas de p53 que são produzidas a partir do mRNA mutante de p53. Os autores verificaram que estas isoformas possuem as mesmas capacidades GOF que o p53 mutante e que são na verdade essenciais para o aparecimento do GOF que promove o cancro. Este estudo oferece a primeira explicação lógica para a origem das capacidades indutoras de cancro do p53 mutante.

Autores e Afiliações:
Marco M Candeias ^1,2,3,6, Masatoshi Hagiwara^2,4 and Michiyuki Matsuda^1,5

¹Laboratory of Bioimaging and Cell Signaling, Graduate School of Biostudies Kyoto University, Kyoto, Japan

²Department of Anatomy and Developmental Biology, Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto, Japan

³Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal

⁴Medical Research Support Center, Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto, Japan

⁵Department of Pathology and Biology of Diseases, Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto, Japan

⁶Molecular and RNA Cancer Unit, Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto, Japan

Abstract:

Wild‐type p53 functions as a tumour suppressor while mutant p53 possesses oncogenic potential. Until now it remains unclear how a single mutation can transform p53 into a functionally distinct gene harbouring a new set of original cellular roles. Here we show that the most common p53 cancer mutants express a larger number and higher levels of shorter p53 protein isoforms that are translated from the mutated full‐length p53 mRNA. Cells expressing mutant p53 exhibit “gain‐of‐function” cancer phenotypes, such as enhanced cell survival, proliferation, invasion and adhesion, altered mammary tissue architecture and invasive cell structures. Interestingly, Δ160p53‐overexpressing cells behave in a similar manner. In contrast, an exogenous or endogenous mutant p53 that fails to express Δ160p53 due to specific mutations or antisense knock‐down loses pro‐oncogenic potential. Our data support a model in which “gain‐of‐function” phenotypes induced by p53 mutations depend on the shorter p53 isoforms. As a conserved wild‐type isoform, Δ160p53 has evolved during millions of years. We thus provide a rational explanation for the origin of the tumour‐promoting functions of p53 mutations.

Revista: EMBO Reports

Link: http://embor.embopress.org/content/17/11/1542