Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
Variantes do gene HFE e a Expressão de Proteínas Controladoras dos Níveis Intracelulares de Ferro em Linfócitos e Macrófagos de Carcinomas da Mama
Variantes do gene HFE e a Expressão de Proteínas Controladoras dos Níveis Intracelulares de Ferro em Linfócitos e Macrófagos de Carcinomas da Mama
O ferro é um elemento essencial em vários processos biológicos, incluindo a produção de energia e o metabolismo secundário. No entanto, quando em excesso, pode ser tóxico e levar à produção de radicais livres. Por ser um elemento essencial ao metabolismo, divisão e proliferação celular, o ferro tem sido implicado no desenvolvimento de cancro. Pensa-se que o ferro possa promover a carcinogénese através de stress oxidativo, modulação de vias de sinalização associadas com a malignidade e por providenciar vantagem selectiva a células altamente proliferativas. As células epiteliais malignas da mama são caracterizadas, do ponto de vista celular, pela desregulação dos mecanismos de controlo de níveis intracelulares de ferro. Previamente, o nosso grupo descreveu que a desregulação de proteínas controladoras dos níveis intracelulares de ferro, especificamente da hepcidina, ferroportina 1 (FPN1), receptor da transferrina 1 (TfR1) e ferritina (FT) não ocorre somente nas células epiteliais da mama, mas também noutras células do microambiente tumoral, como linfócitos e macrófagos, e está associada a marcadores clinicopatológicos de mau prognóstico, como a negatividade para os receptores hormonais e tamanho do tumor.
HFE (High Iron Fe) é uma proteína tipo MHC (Major Histocompatibility Complex) que actua como um regulador dos níveis de ferro sistémico através do controlo dos níveis hepáticos de hepcidina. A hepcidina, por sua vez, mantém os níveis fisiológicos de ferro no plasma através da regulação do exporte de ferro, por ligação ao seu receptor, a FPN1. As variantes genéticas do HFE p.Cys282Tyr e p.His63Asp são muito comuns em populações de origem europeia. A variante p.Cys282Tyr anula a ligação da proteína HFE com a β-2 microglobulina, reduzindo a expressão à superfície celular da primeira. Esta alteração é responsável pela maioria dos casos de hemocromatose hereditária. Pensa-se que a variante p.His63Asp seja responsável pela diminuição de afinidade da proteína HFE para o TfR1. A associação entre as variantes genéticas do HFE e um aumento do risco para o desenvolvimento de cancro da mama tem sido assunto de discussão. No entanto, o impacto destas variantes na expressão das proteínas controladoras dos níveis intracelulares de ferro nunca foi estudado. Neste estudo, a expressão de hepcidina, FPN1, TfR1 e FT e a deposição de ferro foram avaliados em amostras de carcinoma invasor da mama, de acordo com o genótipo HFE das respectivas doentes. Doentes com carcinoma invasor da mama e com a variante p.Cys282Tyr em heterozigotia apresentavam uma maior expressão de hepcidina em linfócitos e macrófagos do que doentes wild-type ou portadoras da variante p.His63Asp. Doentes heterozigóticas para as duas variantes em estudo (p.Cys282Tyr/p.His63Asp) apresentavam também uma expressão aumentada do TfR1 em células epiteliais, linfócitos e macrófagos. O impacto diferencial das duas variantes genéticas é também suportado pela observação de que uma maior percentagem de doentes heterozigóticas para a variante p.Cys282Tyr demonstravam depósitos de ferro no tecido mamário do que doentes com a variante p.His63Asp em heterozigotia. Neste grupo de doentes não se encontrou qualquer relação entre as variantes genéticas em estudo e os marcadores clássicos de comportamento do tumor e prognóstico. Embora limitados pela pequena amostragem, os resultados do nosso grupo propõem uma explicação para o possível impacto destas variantes na progressão do cancro da mama: não por influência directa nos níveis sistémicos de ferro, mas por modulação diferencial da expressão celular local das proteínas controladoras dos níveis intracelulares de ferro e, concomitantemente, da sua deposição.
Autores e Afiliações:
Oriana Marques1,2,3,4,5; Ana Rosa3,4,5; Luciana Leite3; Paula Faustino6,7; Alexandra Rêma3; Berta Martins da Silva1,3; Graça Porto3,4,5,8; Carlos Lopes3,9
1Unit for Multidisciplinary Biomedical Research (UMIB), Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto, Portugal
2Lab Immunogenetics & Autoimmu and NeuroScien, UMIB, ICBAS, University of Porto, Porto, Portugal
3Pathology and Molecular Immunology Department, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto, Portugal
4Basic and Clinical Research on Iron Biology, Molecular and Cell Biology Institute (IBMC), University of Porto, Porto, Portugal
5Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S), University of Porto, Porto, Portugal
6Human Genetics Department, National Institute of Health Dr. Ricardo Jorge, Lisbon, Portugal
7Institute of Environmental Health, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisbon, Portugal
8Hematology Service, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal
9Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute (IPO), Porto, Portugal
Abstrac:
The association of HFE (High Iron FE) major variants with breast cancer risk and behavior has been a matter of discussion for a long time. However, their impact on the expression of iron-related proteins in the breast cancer tissue has never been addressed. In the present study, hepcidin, ferroportin 1, transferrin receptor 1 (TfR1), and ferritin expressions, as well as tissue iron deposition were evaluated in a collection of samples from breast cancers patients and analyzed according to the patients’ HFE genotype. Within the group of patients with invasive carcinoma, those carrying the p.Cys282Tyr variant in heterozygosity presented a higher expression of hepcidin in lymphocytes and macrophages than wild-type or p.His63Asp carriers. An increased expression of TfR1 was also observed in all the cell types analyzed but only in p.Cys282Tyr/p.His63Asp compound heterozygous patients. A differential impact of the two HFE variants was further noticed with the observation of a significantly higher percentage of p.Cys282Tyr heterozygous patients presenting tissue iron deposition in comparison to p.His63Asp heterozygous. In the present cohort, no significant associations were found between HFE variants and classical clinicopathological markers of breast cancer behavior and prognosis. Although limited by a low sampling size, our results provide a new possible explanation for the previously reported impact of HFE major variants on breast cancer progression, i.e., not by influencing systemic iron homeostasis but rather by differentially modulating the local cellular expression of iron-related proteins and tissue iron deposition.
Revista: Cancer Microenvironment
Link: https://link.springer.com/article/10.1007/s12307-016-0191-4
