Acção combinada (azurina + gefitinib) como terapia para o cancro de pulmão

A proteína bacteriana azurina e um péptido seu derivado (p28) têm demonstrado possuir actividade anticancerígena. Vários estudos in vitro e in vivo reportaram até à data a sua acção multi-alvo na célula cancerígena. Acresce que p28, um péptido penetrador celular, foi avaliado nos EUA em dois ensaios clínicos de fase I, tendo demonstrado resultados promissores. Antes desta publicação, o nosso grupo no Instituto de Bioengenharia e Biociências (iBB) do Instituto Superior Técnico, em colaboração com o IPATIMUP, Universidade do Porto, reportou os efeitos terapêuticos da azurina em células de cancro de mama expressando níveis aberrantes da proteína P-caderina. Realizámos ainda uma análise global por microarrays demonstrando que a azurina induzia uma diminuição da expressão genética de receptores membranares associados à sinalização celular aberrante da célula cancerígena. No presente estudo, Bernardes e col. avaliaram os efeitos da azurina em células de cancro de pulmão (A549). Demonstrou-se que o tratamento das células com azurina induz uma estabilização da interacção entre a integrina beta1 e o receptor membranar EGFR que por sua vez se reflecte numa diminuição da proliferação celular/invasão. Ainda neste estudo, em colaboração com Nuno C Santos (IMM, Universidade de Lisboa) utilizámos a microscopia de força atómica (AFM) para avaliar a morfologia celular de células tratadas vs não tratadas com azurina. Constatou-se que o tratamento com azurina reverte as propriedades biomecânicas das células conferindo-lhe características fenotípicas semelhantes às células normais. Por fim, apresentam-se resultados promissores que suportam o facto da azurina potenciar o efeito de drogas que têm como alvo o receptor celular EGFR (gefitinib/erlotinib). Estas evidências ganham significado no contexto de uma acção combinada com vista a potenciar terapias para cancro de pulmão. 

Autores e afiliações:

Nuno Bernardes¹, Sofia Abreu¹, Filomena A Carvalho², Fábio Fernandes³, Nuno C Santos², Arsénio M Fialho^1,4,*

¹iBB-Institute for Bioengineering and Biosciences, Biological Sciences Research Group, Av. Rovisco Pais 1, 1049-001, Lisbon, Portugal

²Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Egas Moniz, 1649-028, Lisbon, Portugal

³Centro de Quimica-Fisica Molecular, Instituto Superior Técnico, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisbon, Portugal

⁴Department of Bioengineering, Instituto Superior Técnico, University of Lisbon, Lisbon, Portugal

Abstract:

In lung cancer, the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is one of the main targets for clinical management of this disease. The effectiveness of therapies toward this receptor has already been linked to the expression of integrin receptor subunit β₁ in NSCLC A549 cells. In this work we demonstrate that azurin, an anticancer therapeutic protein originated from bacterial cells, controls the levels of integrin β₁ and its appropriate membrane localization, impairing the intracellular signaling cascades downstream these receptors and the invasiveness of cells. We show evidences that azurin when combined with gefitinib and erlotinib, tyrosine kinase inhibitors which targets specifically the EGFR, enhances the sensitivity of these lung cancer cells to these molecules. The broad effect of azurin at the cell surface level was examined by Atomic Force Microscopy. The Young 's module (E) shows that the stiffness of A549 lung cancer cells decreased with exposure to azurin and also gefitinib, suggesting that the alterations in the membrane properties may be the basis of the broad anticancer activity of this protein. Overall, these results show that azurin may be relevant as an adjuvant to improve the effects of other anticancer agents already in clinical use, to which patients often develop resistance hampering its full therapeutic response.

Revista: Cell Cycle

Link: http://dx.doi.org/10.1080/15384101.2016.1172147