Indução de S100A10 por Ras aumenta a capacidade invasiva de células cancerígenas

A metastização do tumor contribui para cerca de 95% de todas as mortes causadas por cancro. Por forma a desenvolver novas terapias capazes de combater esta doença devastadora é essencial descobrir de que forma as células cancerígenas adquirem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos, eventualmente ganhando acesso à circulação sanguínea e metastizando em locais distintos do local de crescimento do tumor inicial. Com este trabalho a Dra. Patrícia Madureira e colegas conseguiram desvendar mais uma peça deste puzzle e mostrar pela primeira vez que o oncogene RAS, que se encontra mutado/ativado em cerca de 30% de todos os cancros, induz a expressão da proteína S100A10. Na superfície da célula cancerígena a proteína S100A10 em conjunto com o complexo proteico uPAR/uPA ativam plasminogénio em plasmina, que por sua vez tem a capacidade de degradar a matriz extracelular e conferir desta maneira capacidade invasiva ao tumor. Este trabalho de investigação foi desenvolvido parcialmente no Centro de Investigação em Biomedicina (Centre for Biomedical Research, CBMR), da Universidade do Algarve, Portugal e na Universidade de Dalhousie, Halifax, Canadá, fruto de uma colaboração Internacional. Esta investigação foi financiada pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) (ref: IF/00614/2014/CP12340006; UID/BIM/04773/2013 CBMR; IF/00614/2014) e pelo Canadian Institutes of Health Research (CIHR) (ref: MOP-274028).

Autores e Afiliações:

Madureira, P.A.1, Bharadwaj, A.G. 2, Bydoun, M. 3, Garant, K.A. 3, O'Connell, P.A. 2, Lee, P.W.K. 3 and Waisman, D.M. 2,3

1-Centre for Biomedical Research (CBMR), University of Algarve, Campus of Gambelas, Building 8, Room 2.22, 8005-139, Faro, Portugal;

2-Department of Biochemistry & Molecular Biology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, B3H 1X5;

3-Department of Pathology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, B3H 1X5

Abstract:

The link between oncogenic RAS expression and the acquisition of the tumour invasive phenotype has been attributed to alterations in cellular activities that control degradation of the extracellular matrix. Oncogenic RAS-mediated upregulation of matrix metalloproteinase 2 (MMP-2), MMP-9 and urokinase-type plasminogen activator (uPA) is critical for invasion through the basement membrane and extracellular matrix. The uPA converts cell surface-bound plasminogen to plasmin, a process that is regulated by the binding of plasminogen to specific receptors on the cell surface, however, the identity of the plasminogen receptors that function in this capacity is unclear. We have observed that transformation of cancer cells with oncogenic forms of RAS increases plasmin proteolytic activity by 2- to 4-fold concomitant with a 3-fold increase in cell invasion. Plasminogen receptor profiling revealed RAS-dependent increases in both S100A10 and cytokeratin 8. Oncogenic RAS expression increased S100A10 gene expression which resulted in an increase in S100A10 protein levels. Analysis with the RAS effector-loop mutants that interact specifically with Raf, PI3K and Ral GDS pathways highlighted the importance of the RalGDS pathway in the regulation of S100A10 gene expression. Depletion of S100A10 from RAS-transformed cells resulted in a loss of both cellular plasmin generation and invasiveness. These results strongly suggest that increases in cell surface levels of S100A10, by oncogenic RAS, play a critical role in RAS-stimulated plasmin generation, and subsequently, in the invasiveness of oncogenic RAS expressing cancer cells.

Revista: Oncotarget

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=10279