A expressão de TAL1 em leucemia T é regulada por microRNAs

A Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T (LLA-T) é um cancro hematológico agressivo que resulta da expansão clonal de células progenitoras de linfócitos T. Embora os regimes quimioterápicos actuais sejam bastante eficazes, geram frequentemente efeitos secundários consideráveis a médio e longo prazo e existe ainda um número significativo de doentes que recidivam. Por esta razões, urge desenvolver terapias com maior especificidade para as células leucémicas, reduzindo toxicidade e consequentes efeitos secundários. Para tal é necessário melhorar o nosso conhecimento sobre as causas, fisiologia e regulação da LLA-T, em particular através da identificação de alvos moleculares e vias fundamentais para a progressão da doença. TAL1 é um factor de transcrição essencial para a função das células estaminais hematopoiéticas. Quando expresso de forma aberrante nos precursores de células T, TAL1 desempenha claramente uma função oncogénica. De facto, a sobre-expressão de TAL1 ocorre em mais de 60% dos casos de LLA-T. Na maioria destes casos os mecanismos subjacentes à expressão aumentada de TAL1 estão ainda por elucidar. Os nossos estudos, recentemente publicados no jornal Oncotarget, indicam que a sobre-expressão de TAL1 em LLA-T pode resultar de (ou ser potenciada por) desregulação de determinados microRNAs (pequenos RNAs que reduzem a expressão de determinados genes-alvo). Os nossos resultados vão ao encontro da nossa hipótese de que um decréscimo de expressão de microRNAs que normalmente diminuem a expressão de TAL1 pode ser, pelo menos parcialmente, responsável pelos níveis aumentados de TAL1 em certos casos de leucemia. Numa perspectiva mais geral, o nosso trabalho demonstra que TAL1 é regulado de forma pos-transcricional por microRNAs.

Autores e Afiliações:
Nádia C. Correia, Alice Melão, Vanda Póvoa, Leonor Sarmento, Marta Gómez de Cedrón, Marcos Malumbres, Francisco J. Enguita, João T. Barata

Instituto de Medicina Molecular (iMM-Lisboa), Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal; Cell Division and Cancer Group, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain

Abstract:
The transcription factor TAL1 is a proto-oncogene whose aberrant expression in committed T-cell precursors is associated with the development of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). The mechanisms leading to aberrant activation of TAL1 in T-ALL patients who lack chromosomal rearrangements involving the TAL1 locus remain largely unknown. We hypothesized that TAL1 levels decrease during normal T-cell development at least in part due to miRNA-dependent silencing, in which case TAL1 over-expression in some T-ALL cases could be the consequence of deregulated miRNA expression. By performing computational prediction of miRNAs that bind to the human TAL1 mRNA we compiled a list of miRNAs that are candidates to regulate TAL1. Using a luciferase reporter system and mutagenesis assays we confirmed the miRNA-TAL1 mRNA interactions and selected candidate miRNAs: miR- 101, miR-520d-5p, miR-140-5p, miR-448 and miR-485-5p. Over-expression of these microRNAs in different T-ALL cell lines consistently resulted in the down-regulation of TAL1 protein. In accordance, inhibition of miR-101 and miR-520d-5p promoted TAL1 protein expression. Importantly, we found that miR-101, miR-140-5p, miR-448 and miR-485-5p were down-regulated in T-ALL patient specimens and T-ALL cell lines. Our results show for the first time the existence of epigenetic regulation of TAL1 by specific miRNAs which may contribute, at least in part, to the ectopic expression of TAL1 in some T-ALL cases.

Revista: Oncotarget

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=6987&path[]=20046