Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
NCOA2 é um candidato a gene alvo do ganho do 8q associado a cancro da próstata clinicamente agressivo
NCOA2 é um candidato a gene alvo do ganho do 8q associado a cancro da próstata clinicamente agressivo
O cancro da próstata (CaP) constitui um grande problema de saúde para os homens, sendo o segundo tipo de cancro mais comum e a quinta causa de morte por cancro em todo o mundo. Apesar do uso do PSA como ferramenta clínica para a detecção precoce do CaP, este teste tem muitas falhas e o seu valor de prognóstico é limitado. Assim sendo, existe uma necessidade de marcadores de diagnóstico mais fidedignos para complementar o PSA, bem como de melhores marcadores de prognóstico, capazes de diferenciar tumores agressivos de indolentes.
A descoberta de genes de fusão envolvendo a família de factores de transcrição ETS nos tumores da próstata foi uma importante descoberta nesta área de investigação, sendo que aproximadamente 50% dos pacientes têm o gene de fusão TMPRSS2-ERG. Apesar desta fusão representar um evento molecular precoce em CaP, os genes de fusão ETS parecem ser insuficientes, por si só, para induzir a progressão neoplásica, e alterações cromossómicas secundárias, tais como o ganho do 8q, têm vindo a ser associadas a um pior prognóstico. Adicionalmente, foi demonstrado que o ganho do 8q está associado a uma pior sobrevivência associada a doença, independente do Gleason score e do status do gene de fusão TMPRSS2-ERG, o que suporta o seu papel como biomarcador de CaP agressivo.
Apesar da forte evidência que associa os ganhos do 8q a um pior prognóstico, os potenciais genes alvo subjacentes ao fenótipo agressivo continuam por ser identificados. A região cromossómica amplificada do 8q envolve várias centenas de genes e, de entre os possíveis alvos do ganho do 8q, o MYC é o mais frequentemente apontado, mas outros genes, tais como o TCEB1, TPD52, EIF3S3 ou NCOA2, têm sido também propostos. A fim de os identificar, analisámos uma série de 50 prostatectomias de pacientes com CaP localizado, com informação disponível sobre a expressão global do genoma por microarray e categorizada para os rearranjos ETS. Foi utilizada uma estratégia de análise por FISH com uma sonda break-apart incluindo BAC clones, a flanquear o gene MYC, e uma sonda centromérica do cromossoma 18, para controlo da ploidia. Posteriormente comparámos o perfil de expressão dos tumores com e sem ganho do 8q24, utilizando uma análise de significância dos microarray de expressão (SAM). No subgrupo de tumores com rearranjos do gene ERG, foram identificados cinco genes significativamente sobre-expressos no subgrupo com ganho relativo do 8q24, nomeadamente os genes VN1R1, ZNF417, CDON, IKZF2 e NCOA2. Entre estes, o gene NCOA2 era o único localizado no 8q (8q13.3), surgindo assim como um forte candidato ao ganho do 8q, quando considerada a série completa de tumores (P=0.008). Quando cruzámos os casos com maior expressão a nível do mRNA e da proteína, identificámos um grupo de tumores com ganho relativo do número de cópias do NCOA2, que é independente do ganho da região 8q24 e do status de rearranjo ETS, sugerindo um ganho localizado deste gene. Também detectámos, pela primeira vez em CaP, um rearranjo estrutural envolvendo o gene NCOA2 e que ocorre num contexto de ganho do 8q24. No entanto, são necessários mais estudos em séries mais alargadas para se poder avaliar se o ganho relativo do número de cópias do NCOA2 tem valor de prognóstico independentemente do já bem estabelecido mau prognóstico associado ao ganho relativo do número de cópias do gene MYC.
Autores e Afiliações:
Maria P. Silva1,2, João D. Barros-Silva1,2, Joana Vieira1, Susana Lisboa1, Lurdes Torres1, Cecília Correia1,2, Márcia Vieira-Coimbra3, Ana T. Martins3,4, Carmen Jerónimo3,5, Rui Henrique3,4,5, Paula Paulo1,2 and Manuel R. Teixeira1,2,5*
1 Department of Genetics, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal
2 Cancer Genetics Group, IPO-Porto Research Center (CI-IPOP), Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal
3 Cancer Biology and Epigenetics Group, IPO-Porto Research Center (CI-IPOP), Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal
4 Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal 5 Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto, Portugal
Abstract:
Prostate carcinomas harboring 8q gains are associated with poor clinical outcome, but the target genes of this genomic alteration remain to be unveiled. In this study, we aimed to identify potential 8q target genes associated with clinically aggressive prostate cancer (PCa) using fluorescence in situ hybridization (FISH), genome-wide mRNA expression, and protein expression analyses. Using FISH, we first characterized the relative copy number of 8q (assessed with MYC flanking probes) of a series of 50 radical prostatectomy specimens, with available global gene expression data and typed for E26 transformation specific (ETS) rearrangements, and then compared the gene expression profile of PCa subsets with and without 8q24 gain using Significance Analysis of Microarrays. In the subset of tumors with ERG fusion genes (ERG+), five genes were identified as significantly overexpressed (false discovery rate [FDR], ≤5%) in tumors with relative 8q24 gain, namely VN1R1, ZNF417, CDON, IKZF2, and NCOA2. Of these, only NCOA2 is located in 8q (8q13.3), showing a statistically higher mRNA expression in the subgroup with relative 8q gain, both in the ERG+ subgroup and in the whole series (P=0.000152 and P=0.008, respectively). Combining all the cases with NCOA2 overexpression, either at the mRNA or at the protein level, we identified a group of tumors with NCOA2 copy-number increase, independently of ETS status and relative 8q24 gain. Furthermore, for the first time, we detected a structural rearrangement involving NCOA2 in PCa. These findings warrant further studies with larger series to evaluate if NCOA2 relative copy-number gain presents prognostic value independently of the well-established poor prognosis associated with MYC relative copy-number gain.
Revista: Genes, Chromosomes and Cancer
