RPSA foi pela primeira vez identificada como um sensor de peróxido de hidrogénio que regula a adesão das células tumorais

O peróxido de hidrogénio (H₂O₂) é um anti-séptico conhecido e sobejamente utilizado desde 1920. No entanto, esta molécula é também produzida pelas células do nosso organismo e atua como molécula sinalizadora, instruindo as nossas células a alterar as suas funções. As funções celulares reguladas pelo H₂O₂ incluem a proliferação e a migração, que são particularmente relevantes no desenvolvimento do cancro.

Embora o conhecimento do papel do H₂O₂ como molécula reguladora tenha vindo a aumentar nos últimos anos, as moléculas da célula capazes de receber o sinal do H₂O₂ ainda são, na sua grande maioria, desconhecidas. O nosso trabalho recente mostrou que uma proteína denominada proteína ribossomal SA (RPSA) é oxidada pelo H₂O₂ e que, quando esta oxidação ocorre nas células tumorais, estas tornam-se mais agressivas. De facto, a oxidação da RPSA melhora a eficiência de adesão de células tumorais à matriz extracelular e a sua passagem da corrente sanguínea para os tecidos circundantes, considerado um passo crítico do processo metastático. O efeito na adesão celular é mediado, provavelmente, por formação de complexos proteicos que se acumulam na membrana celular contendo a proteína RPSA e proteínas de adesão denominadas integrinas. Curiosamente, verifica-se que, dependendo do estado de oxidação-redução da proteína RPSA, diferentes tipos de integrinas estão presentes nesses grupos, conferindo, desta forma, diferentes propriedades de adesão às células tumorais.

Os nossos resultados desvendaram um novo mecanismo para a regulação das propriedades de adesão celular, neste caso, dependente do H₂O₂, e identificámos a proteína RPSA como o sensor de H₂O₂ neste processo. Os níveis elevados de H₂O₂ produzido, tanto pelos tumores primários, como pelas metástases, em conjunto com a expressão elevada da proteína RPSA, podem conferir uma vantagem selectiva às células tumorais no processo metastático, uma vez que contribuem para alterar as propriedades de adesão celular. A identificação de outras proteínas sensoras do H₂O₂, e a determinação de sua relevância no desenvolvimento do tumor, serão essenciais para a substituição do actual conceito de terapia antioxidante para terapias mais específicas e eficazes para o cancro.

Autores e Afiliações:

Filipe Vilas-Boas^a, Ana Bagulho^a, Rita Tenente^{a, 2}, Vitor H. Teixeira^a, Gabriel G. Martins^{b, c}, Gonçalo da Costa^a, Ana Jerónimo^a, Carlos Cordeiro^a, Miguel Machuqueiro^a, Carla Real^a

^a Centro de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749-016 Lisboa, Portugal

^b Instituto Gulbenkian de Ciência, R. Quinta Grande 6, 2780-156 Oeiras, Portugal

^c CE3C – Centre for Ecology, Evolution and Environmental Changes, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal

² Instituto de Investigação Científica Tropical, 1349-007 Lisboa, Portugal

Abstract:

To become metastatic, a tumor cell must acquire new adhesion properties that allow migration into the surrounding connective tissue, transmigration across endothelial cells to reach the blood stream and, at the site of metastasis, adhesion to endothelial cells and transmigration to colonize a new tissue. Hydrogen peroxide (H₂O₂) is a redox signaling molecule produced in tumor cell microenvironment with high relevance for tumor development. However, the molecular mechanisms regulated by H₂O₂ in tumor cells are still poorly known. The identification of H₂O₂-target proteins in tumor cells and the understanding of their role in tumor cell adhesion are essential for the development of novel redox-based therapies for cancer.

In this paper, we identified Ribosomal Protein SA (RPSA) as a target of H₂O₂ and showed that RPSA in the oxidized state accumulates in clusters that contain specific adhesion molecules. Furthermore, we showed that RPSA oxidation improves cell adhesion efficiency to laminin in vitro and promotes cell extravasation in vivo.

Our results unravel a new mechanism for H₂O₂-dependent modulation of cell adhesion properties and identify RPSA as the H₂O₂ sensor in this process. This work indicates that high levels of RPSA expression might confer a selective advantage to tumor cells in an oxidative environment.

Revista: Free Radical Biology & Medicine

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S089158491501117X