P-cadherin functional role is dependent on E-cadherin cellular context

A proteína Caderina-P é um marcador tumoral associado a um mau prognóstico em cancro da mama. Em estudos prévios, demonstrámos que a expressão desta proteína promove a capacidade invasiva de células de cancro da mama, em modelos onde a expressão membranar de Caderina-E é mantida; no entanto, em modelos de melanoma (negativos para a Caderina-E), a Caderina-P tem um papel exactamente oposto, funcionando como um factor supressor de invasão. Neste trabalho, decidimos estudar se o papel pró-invasivo da Caderina-P seria dependente da presença da Caderina-E, interferido assim com o complexo normal de adesão celular, e constituindo um novo mecanismo de inibição da sua função supressora de invasão. Utilizando modelos de cancro da mama, demonstrámos, pela primeira vez, que a Caderina-P promove a invasão de células tumorais por interferir com a função normal da Caderina-E, nomeadamente na sua interacção com as cateninas citoplasmáticas e com a manutenção do citosqueleto de actina. A co-expressão destas duas caderinas promove ainda o crescimento tumoral em modelos in vivo, comparativamente a células que expressem só uma das caderinas. Finalmente, demonstrámos ainda que a co-expressão destas proteinas se correlaciona significativamente com carcinomas da mama de alto grau e biologicamente mais agressivos, assim como com uma pior sobrevida das doentes, funcionado como um importante factor de prognóstico nesta doença. Estes resultados mostram assim um papel importante da co-expressão de caderina-P e caderina-E na progressão do cancro da mama, e mostram o possível benefício de usar a expressão da caderina-P como alvo terapêutico em tumores que expressem níveis elevados desta proteína.

Autores e afiliações:
Ribeiro AS, Sousa B, Carreto L, Mendes N, Nobre AR, Ricardo S, Albergaria A, Cameselle-Teijeiro JF, Gerhard R, Söderberg O, Seruca R, Santos MA, Schmitt F, Paredes J.

Resumo:
P-cadherin overexpression is associated with worse breast cancer survival, being a poor prognostic marker as well as a putative therapeutic target for the aggressive triple-negative and basal-like carcinomas (TNBCs). Previously, we have shown that P-cadherin promotes breast cancer invasion of cells where membrane E-cadherin was maintained; however, it suppresses invasion in models without endogenous cadherins, like melanomas. Here, we investigated if P-cadherin expression would interfere with the normal adhesion complex and which were the cellular/molecular consequences, constituting, in this way, a new mechanism by which E-cadherin invasive-suppressor function was disrupted. Using breast TNBC models, we demonstrated, for the first time, that P-cadherin co-localizes with E-cadherin, promoting cell invasion due to the disruption caused in the interaction between E-cadherin and cytoplasmic catenins. P-cadherin also induces cell migration and survival, modifying the expression profile of cells expressing wild-type E-cadherin and contributing to alter their cellular behaviour. Additionally, E- and P-cadherin co-expressing cells significantly enhanced in vivo tumour growth, compared with cells expressing only E- or only P-cadherin. Finally, we still found that co-expression of both molecules was significantly correlated with high-grade breast carcinomas, biologically aggressive, and with poor patient survival, being a strong prognostic factor in this disease. Our results show a role for E- and P-cadherin co-expression in breast cancer progression and highlight the potential benefit of targeting P-cadherin in the aggressive tumours expressing high levels of this protein.

Revista:
Journal of Pathology

Link:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.4143/pdf