Mecanismos oncogénicos mediados pelo HOXA9 em glioblastoma e relevância clínica

O glioblastoma é o tumor cerebral primário mais maligno, exibindo elevada resistência à terapia convencional, o que se traduz numa mediana de sobrevivência dos pacientes de apenas 15 meses após o diagnóstico. Em estudos anteriores do grupo já tinha sido mostrado que o HOXA9, um fator de transcrição essencial durante a fase embrionária, está associado a um pior prognóstico dos pacientes com glioblastoma, e tinham-se demonstrado os mecanismos que regulavam a sua activação. No presente estudo, os autores descrevem os mecanismos funcionais e moleculares pelos quais o HOXA9 influencia a agressividade destes tumores. Usando uma ampla panóplia de modelos tumorais, desde modelos in vitro, in vivo, e amostras tumorais obtidas de pacientes, e utilizando manipulações genéticas e farmacológicas, os autores demonstram que o HOXA9 regula aspectos chave das células tumorais (incluindo aumentos da viabilidade, invasão, e de características de células estaminais, bem como uma diminuição da apoptose), que em conjunto culminam num pior prognóstico validado em modelos animais e em pacientes. Os autores mostram também que o HOXA9 é importante na iniciação da formação dos gliomas, e aumenta a resistência à quimioterapia baseada em Temozolamida, identificando algumas moléculas reguladas pelo HOXA9 que influenciam estas respostas. Estes dados estabelecem o HOXA9 como um regulador central da biologia do glioblastoma, importante na sua iniciação, agressividade e resistência à terapia, abrindo novas oportunidades terapêuticas para o futuro.

Autores e Afiliações:
Marta Pojo ^a,b, Céline S. Gonçalves ^a,b, Ana Xavier-Magalhães ^a,b, Ana Isabel Oliveira ^a,b, Tiago Gonçalves ^a,b, Sara Correia ^c, Ana J. Rodrigues ^a,b, Sandra Costa ^a,b, Luísa Pinto ^a,b, Afonso A. Pinto ^d, José M. Lopes ^e,f,g, Rui M. Reis ^a,b,h, Miguel Rocha ^c, Nuno Sousa ^a,b, Bruno M. Costa ^a,b

^a Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Health Sciences, University of Minho, Campus de Gualtar 4710-057 Braga, Portugal;

^b ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Campus de Gualtar 4710-057 Braga, Portugal;

^c Centre of Biological Engineering/Department of Informatics, University of Minho, Campus de Gualtar 4710-057 Braga, Portugal;

^d Department of Neurosurgery, Hospital de Braga, Sete Fontes, 4710-243 São Victor, Braga, Portugal;

^e Department of Pathology, Hospital S. João, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal;

^f Institute of Molecular Pathology and Immunology at the University of Porto (IPATIMUP), Rua Dr. Roberto Frias s/n 4200-465 Porto, Portugal;

^g Medical Faculty, University of Porto, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal;

^h Barretos Cancer Hospital, Molecular Oncology Research Center, Rua Antenor Duarte Vilela, 1331 - Doutor Paulo Prata, Barretos - SP, 14780-000, Brasil.

Abstract:
Glioblastoma is the most malignant brain tumor, exhibiting remarkable resistance to treatment. Here we investigated the oncogenic potential of HOXA9 in gliomagenesis, the molecular and cellular mechanisms by which HOXA9 renders glioblastoma more aggressive, and how HOXA9 affects response to chemotherapy and survival. The prognostic value of HOXA9 in glioblastoma patients was validated in two large datasets from TCGA and Rembrandt, where high HOXA9 levels were associated with shorter survival. Transcriptomic analyses identified novel HOXA9-target genes with key roles in cancer-related processes, including cell proliferation, DNA repair, and stem cell maintenance. Functional studies with HOXA9-overexpressing and HOXA9-silenced glioblastoma cell models revealed that HOXA9 promotes cell viability, stemness, and invasion, and inhibits apoptosis. Additionally, HOXA9 promoted the malignant transformation of human immortalized astrocytes in an orthotopic in vivo model, and caused tumor-associated death. HOXA9 also mediated resistance to temozolomide treatment in vitro and in vivo via upregulation of BCL2. Importantly, the pharmacological inhibition of BCL2 with the BH3 mimetic ABT-737 reverted temozolomide resistance in HOXA9-positive cells. These data establish HOXA9 as a driver of glioma initiation, aggressiveness and resistance to therapy. In the future, the combination of BH3 mimetics with temozolomide should be further explored as an alternative treatment for glioblastoma.

Revista: Oncotarget

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=3150&path%5B%5D=6731