Efeitos de inibidores da aromatase esteróides em células do cancro da mama

Uma das abordagens terapêuticas utilizadas para o tratamento do cancro da mama hormono-dependente é a inibição da enzima aromatase, utilizando inibidores da aromatase (IAs). No entanto, apesar do sucesso da terceira geração de IAs, estes podem induzir alguns efeitos adversos, como o aumento rápido da perda de massa óssea e a ocorrência de resistência endócrina.

Neste trabalho, o nosso grupo demonstrou a importância de determinadas características químicas em novos compostos esteróides, de forma a obter esteróides potentes e específicos IAs, que também induzem morte das células do cancro da mama e sensibilizam células cancerígenas IAs-resistentes. Para além disso, a inibição da autofagia, utilizando como alvo a via PI3K, pode reverter a resistência adquirida a alguns dos novos IAs e exemestano, um esteróide de terceira geração utilizado na clínica. Assim, a combinação de IAs com inibidores da autofagia, que actuam na via PI3K, poderá vir a ser uma potencial estratégia terapêutica para o tratamento do cancro da mama. O nosso grupo considera que este estudo pode contribuir para o desenvolvimento de novos e mais potentes IAs esteróides com menos efeitos adversos e pode ajudar a compreender alguns dos mecanismos envolvidos na resistência adquirida aos IAs.

Autores e Afiliações:

Cristina Amaral^1,2, Carla Varela³, Margarida Azevedo¹, Elisiário Tavares da Silva³, Fernanda Roleira³, Shiuan Chen⁴, Georgina Correia-da-Silva^1,2, Natércia Teixeira^1,2

¹ Laboratory of Biochemistry, Department of Biological Sciences, Faculty of Pharmacy, University of Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, nº 228, 4050-313 Porto, Portugal;

² Institute for Molecular and Cell Biology (IBMC), University of Porto, Rua do Campo Alegre, 823, 4150-180 Porto, Portugal;

³ CEF, Center for Pharmaceutical Studies, Pharmaceutical Chemistry Group, Faculty of Pharmacy, University of Coimbra, Azinhaga de Santa Comba, 3000-548 Coimbra, Portugal;

⁴ Department of Cancer Biology, Beckman Research Institute of the City of Hope, Institute of the City of Hope, 1500 E. Duarte Road, Duarte, CA 91010, USA.

Resumo: 

Several therapeutic approaches are used in estrogen receptor positive (ER⁺) breast cancers, being one of them the use of aromatase inhibitors (AIs). Although AIs demonstrate higher efficacy than tamoxifen, they can also exhibit de novo or acquired resistance after prolonged treatment. Recently, we have described the synthesis and biochemical evaluation of four steroidal AIs, 3β-hydroxyandrost-4-en-17-one (1), androst-4-en-17-one (12), 4α,5α-epoxyandrostan-17-one (13a) and 5α-androst-2-en-17-one (16), obtained from modifications in the A-ring of the aromatase substrate, androstenedione. In this study, it was investigated the biological effects of these AIs in different breast cancer cell lines, an ER⁺ aromatase-overexpressing human breast cancer cell line (MCF-7aro cells), an estrogen-receptor negative (ER⁻) human breast cancer cell line (SK-BR-3 cells), and a late stage of acquired resistance cell line (LTEDaro cells). The effects of an autophagic inhibitor (3-methyladenine) plus AIs 1, 12, 13a or exemestane in LTEDaro cells were also studied to understand the involvement of autophagy in AI acquired resistance. Our results showed that these steroids inhibit aromatase of MCF-7aro cells and decrease cell viability in a dose- and time-dependent manner. The new AI 1 is the most potent inhibitor, although the AI 12 demonstrates to be the most effective in decreasing cell viability. Besides, and in advantage over exemestane, AIs 12 and 13a also reduced LTEDaro cells viability. The use of the autophagic inhibitor allowed AIs to diminish viability of LTEDaro cells, presenting a similar behavior to the sensitive cells. Thus, inhibition of autophagy may sensitize hormone-resistant cancer cells to anti-estrogen therapies.

Revista:

Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2013; 135: 51–59.

Link:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076013000034