MicroRNA modulation combined with sunitinib as a novel therapeutic strategy for pancreatic cancer

O adenocarcinoma do pâncreas (ACP) é uma neoplasia altamente agressiva, com um carácter acentuadamente invasivo e um perfil de expressão de microRNAs anormal, que tem sido associado às propriedades malignas desta doença. A falta de tratamentos eficazes para o ACP levou-nos a considerar a possibilidade de usar os microRNAs, como potenciais alvos terapêuticos, no desenvolvimento de uma estratégia de terapia génica com relevância clinica para esta doença. Desde modo, desenhámos uma nova abordagem terapêutica que consistiu na combinação da modelação dos níveis de microRNAs, mediada por sistemas de transporte e entrega de material genético, com pequenas doses de fármacos, de forma a promover uma acção antitumoral substancial e efeitos secundários reduzidos. 

Neste trabalho, demonstrámos que a formulação desenvolvida, albumina do soro humano–1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-etilfosfocolina:colesterol/oligonucleótidos anti-microRNAs (+/-) (4/1), foi capaz de efectuar uma entrega eficiente de oligonucleótidos contra os microRNAs miR-21, miR-221, miR-222 e miR-10, que se encontram sobrexpressos em células de ACP, promovendo uma drástica redução nos níveis destes microRNAs nestas células tumorais. Este silenciamento dos microRNAs resultou num aumento significativo dos níveis dos seus alvos. Adicionalmente, mostrámos que a combinação do silenciamento destes microRNAs, nomeadamente o miR-21, com pequenas concentrações do fármacos sunitinib resultou num efeito antitumoral substancial e sinérgico, indicando que esta nova estratégia terapêutica combinada pode ser de grande importância para aplicação em ACP.

Autores e Afiliações:

Marta Passadouro^a,b, Maria C. Pedroso de Lima^a,b and Henrique Faneca^a,*

^aCenter for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal

^bDepartment of Life Sciences, Faculty of Science and Technology, University of Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal

Abstract:

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive and mortal cancer, characterized by a set of known mutations, invasive features, and aberrant microRNA expression that have been associated with hallmark malignant properties of PDAC. The lack of effective PDAC treatment options prompted us to investigate whether microRNAs would constitute promising therapeutic targets toward the generation of a gene therapy approach with clinical significance for this disease. In this work, we show that the developed human serum albumin-1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine:cholesterol/anti-microRNA oligonucleotides (+/-) (4/1) nanosystem exhibits the ability to efficiently deliver anti-microRNA oligonucleotides targeting the overexpressed microRNAs miR-21, miR-221, miR-222, and miR-10 in PDCA cells, promoting an almost complete abolishment of microRNA expression. Silencing of these microRNAs resulted in a significant increase in the levels of their targets. Moreover, the combination of microRNA silencing, namely miR-21, with low amounts of the chemotherapeutic drug sunitinib resulted in a strong and synergistic antitumor effect, showing that this combined strategy could be of great importance for therapeutic application in PDAC.

Revista:

International Journal of Nanomedicine

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4086670/pdf/ijn-9-3203.pdf