Implicações biomédicas dos erros da síntese proteica

A fidelidade da síntese proteica é fundamental para a estabilidade do proteoma e para a homeostasia celular, contudo a síntese de proteínas não é perfeita existindo erros que degradam a qualidade das proteínas. Em condições fisiológicas normais, tais proteínas aberrantes são degradadas pelos vários mecanismos de controlo de qualidade da proteínas (ubiquitina-proteasoma e autofagia) ou recuperadas pelos chaperones moleculares, não constituindo per se um problema para a célula. Contudo, estudos recentes mostram que a taxa de erro da síntese proteica aumenta em certas doenças, em particular no cancro e nas doenças neurodegenerativas, mas não se compreende se tais erros causam doença, como é que a causam ou se são apenas uma consequência da desregulação celular das doenças, não havendo uma causa-efeito neste caso. Para clarificar estas questões o Laboratório de Biologia do RNA da Universidade de Aveiro desenvolveu um modelo (peixe zebra) experimental que permite aumentar artificialmente a taxa de erro da síntese proteica. Os resultados obtidos até ao momento mostram que tais erros têm efeitos pleiotrópicos na célula, incluindo a acumulação de agregados proteicos, apoptose, repressão da síntese proteica, ativação da resposta ao stress e desregulação da função mitocondrial. Têm também um forte efeito no desenvolvimento embrionário sugerindo que acima de determinado valor de erro as células não conseguem manter a homeostasia do proteoma (proteostase). Os resultados validam o peixe zebra como modelo de estudo para a biomedicina dos erros da síntese proteica, abrindo novas oportunidade para a compreensão das doenças neurodegenerativas do cancro e das doenças metabólicas.

Autores e Afiliações:

Marisa Reverendo¹, Ana R Soares¹, Patrícia M Pereira¹, Laura Carreto¹, Violeta Ferreira¹, Evelina Gatti ^{2, 3, 4}, Philippe Pierre ^{2, 3, 4}, Gabriela R Moura¹ and Manuel A S Santos^1*

¹iBiMED & Health Sciences, University of Aveiro, Portugal

² Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy,

Aix-Marseille Université, Marseille, France

³ INSERM, Marseille, France

⁴ CNRS, Marseille, France

Abstract:

Mutations in genes that encode tRNAs, aminoacyl-tRNA syntheases, tRNA modifying enzymes and other tRNA interacting partners are associated with neuropathies, cancer, type-II diabetes and hearing loss, but how these mutations cause disease is unclear. We have hypothesized that levels of tRNA decoding error (mistranslation) that do not fully impair embryonic development can accelerate cell degeneration through proteome instability and saturation of the proteostasis network. To test this hypothesis we have induced mistranslation in zebrafish embryos using mutant tRNAs that misincorporate Serine (Ser) at various non-cognate codon sites. Embryo viability was affected and malformations were observed, but a significant proportion of embryos survived by activating the unfolded protein response (UPR), the ubiquitin proteasome pathway (UPP) and downregulating protein biosynthesis. Accumulation of reactive oxygen species (ROS), mitochondrial and nuclear DNA damage and disruption of the mitochondrial network, were also observed, suggesting that mistranslation had a strong negative impact on protein synthesis rate, ER and mitochondrial homeostasis. We postulate that mistranslation promotes gradual cellular degeneration and disease through protein aggregation, mitochondrial dysfunction and genome instability.

Revista: RNA Biology

Link: https://www.landesbioscience.com/journals/rnabiology/article/32199/?nocache=190466892