Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
Descoberta de um novo alvo imunoterapêutico contra linfoma de linfócitos B
Descoberta de um novo alvo imunoterapêutico contra linfoma de linfócitos B
Apesar dos avanços na imunoterapia contra o cancro, a maioria dos linfomas não responde aos inibidores de checkpoints. Recentemente, foi descoberto que a proteína PSGL-1 inibe a atividade das células T, que são essenciais na luta contra o cancro. Esta equipa de investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) investigou se a utilização de anticorpos contra a PSGL-1 poderia ser eficaz no tratamento de linfomas de células B. Os resultados obtidos mostraram que estes anticorpos aumentaram a ativação das células T e a produção de citocinas, que ajudam a combater o cancro. Em testes com modelos de murganho, o tratamento com anticorpos contra a PSGL-1 travou o crescimento dos tumores linfomatosos. Além disso, observou-se uma maior infiltração de linfócitos T CD4+ e CD8+ nos tumores e uma menor infiltração de células T reguladoras, que normalmente ajudam o cancro a escapar ao sistema imunológico. Finalmente, a administração de anticorpos contra a PSGL-1 aumentou a expansão de células CAR T transferidas para murganhos com linfoma agressivo, assim melhorando o controlo da doença. Estes resultados sugerem que o bloqueio da PSGL-1 pode ser uma abordagem promissora para o tratamento de linfomas.
João L. Pereira1,2,3, Liliana Arede1, Francisca Ferreira1,2,4, Andreia Matos1,5,6,7,8, Dulcineia Pereira1,2,9, Rita F. Santos1,10,11, Alexandre M. Carmo1,10, Maria J. Oliveira1,3,5, José C. Machado1,2,3, Delfim Duarte1,3,9, Nuno R. dos Santos1,2
1 i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto, Portugal.
2 IPATIMUP - Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto, Portugal.
3 Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.
4 Master´s Program in Bioengineering; ICBAS - Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, and Faculty of Engineering, University of Porto, Porto, Portugal.
5 INEB - Instituto de Engenharia Biomédica, Universidade do Porto, Porto, Portugal.
6 ICBAS - Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, Porto, Portugal.
7 Genetics Laboratory, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisboa, Portugal.
8 Ecogenetics and Human Health, Environmental Health Institute, Faculty of Medicine, University of Lisbon, Lisboa, Portugal
9 Department of Hematology and Bone Marrow Transplantation, IPO Porto, Porto, Portugal
10 IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Universidade do Porto, Porto, Portugal.
11 ESS – IPP, School of Health, Polytechnic of Porto, Porto, Portugal
Despite advancements in cancer immunotherapy, most lymphomas remain unresponsive to checkpoint inhibitors. P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1), recently identified as a promoter of T-cell exhaustion in murine melanoma models, has emerged as a novel immune checkpoint protein and promising immunotherapeutic target. In this study, we investigated the potential of PSGL-1 antibody targeting in B-cell lymphoma. Using allogeneic coculture systems, we demonstrated that targeted antibody interventions against human PSGL-1 enhanced T-cell activation and effector cytokine production in response to lymphoma cells. Moreover, in vitro treatment of primary lymphoma cell suspensions with PSGL-1 antibody resulted in increased activation of autologous lymphoma-infiltrating T cells. Using the A20 syngeneic B-cell lymphoma mouse model, we found that PSGL-1 antibody treatment significantly slowed tumor development and reduced the endpoint tumor burden. This antitumoral effect was accompanied by augmented tumor infiltration of CD4+ and CD8+ T cells and reduced infiltration of regulatory T cells. Finally, anti-PSGL-1 administration enhanced the expansion of CAR T cells previously transferred to mice bearing the aggressive Eμ-Myc lymphoma cells and improved disease control. These results demonstrate that PSGL-1 antibody blockade bolsters T-cell activity against B-cell lymphoma, suggesting a potential novel immunotherapeutic approach for treating these malignancies.
Leukemia
