Novas 1,3-diarilureias derivadas de compostos heterocíclicos com propriedades antiangiogénicas também inibem a proliferação de linhas celulares de cancro da mama

O cancro da mama é um dos mais diagnosticados e a segunda principal causa de mortes relacionadas com cancro nas mulheres em todo o mundo, sendo fundamental a descoberta de terapias mais eficazes. A finalidade deste estudo consistiu em avaliar os efeitos na viabilidade celular, propriedades antiproliferativas e possíveis mecanismos moleculares dos compostos 1-aril-3-[3-(tieno[3,2-b]piridin-7-iltio)fenil]ureias em duas linhas celulares de cancro da mama: MCF-7 (ER positivo) e MDA_MB_231 (ER/ PR/ HER2 negativo), sendo a última resultante de um dos carcinomas da mama mais agressivo e de mau prognóstico. Estes compostos foram sintetizados pelo nosso grupo de investigação, tendo já mostrado atividade antiangiogénica num estudo anterior. Os nossos resultados demonstraram claramente que estes compostos suprimem a viabilidade celular, a proliferação, a migração e a formação de colónias a concentrações muito baixas, sem citotoxicidade em células epiteliais humanas (não neoplásicas) de mama (MCF-10A). Nas mesmas concentrações, estes compostos induziram apoptose em MDA-MB-231, mas não em MCF-7 e inibiram as vias de sinalização PI3K/Akt e MAPK/Erk em ambas as linhas celulares, conforme observado por Western blotting. Estes resultados revelam uma dupla atividade antitumoral e antiangiogénica, que é de suma importância para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o cancro da mama, tornando estes compostos um avanço relevante para a terapia do cancro.

Autores e Afiliações:

Vera A. Machado^1,2,3, Daniela Peixoto^1, Maria João Queiroz^1, Raquel Soares^2,3

¹Department/Center of Chemistry, School of Sciences, University of Minho, Braga, Portugal

²Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, University of Porto, Portugal

³ⁱ3S Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Portugal

Abstract:

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the second leading cause of cancer related deaths among women worldwide. The purpose of this study is to evaluate the cytotoxic effects and possible molecular mechanisms of the antiproliferative properties of the antiangiogenic 1-aryl-3-[3-(thieno[3,2-b]pyridin-7-ylthio)phenyl]ureas 1a-e, prepared earlier by us, on two human breast cancer cell lines of distinct histological types: hormone-dependent MCF-7 (ER positive), and hormone independent MDA_MB_231 (ER/PR/HER2 negative), this latter being the most aggressive and difficult to treat. Our findings clearly demonstrated that compounds 1a-e suppress breast cancer cell survival, proliferation, migration and colony formation at very low concentrations, not showing cytotoxicity in normal human mammary cells (MCF-10A). TUNEL assay demonstrated that compounds 1a-e induced apoptosis in MDA-MB-231, but not in MCF-7 at the concentrations tested. PI3K/Akt and MAPK/Erk cell signaling pathways activity were investigated using Western blot analysis, revealing that these compounds decrease their activity in both breast cancer cell lines. Compounds 1b (R² = F), 1c (R² = Me) and 1e (R¹ = Cl, R² = CF₃) were the moseffectiveparticularly in MDA-MB-231 cells. Overall, 1c and 1e compounds are the most promising antitumor compounds. These findings, together with the antiangiogenic activity previously described by us, render these compounds a relevant breakthrough for cancer therapy.

Revista: Journal of Cellular Biochemistry

Link: http://dx.doi.org/10.1002/jcb.25580