A prevenção da N-glicosilação no aminoácido Asn-554 da E-caderina favorece a adesão celular em contexto de cancro gástrico

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A prevenção da N-glicosilação no aminoácido Asn-554 da E-caderina favorece a adesão celular em contexto de cancro gástrico

Quarta, 29.07.2015

A E-Caderina é uma molécula importante na adesão célula-célula e a sua disfunção é determinante para o processo de carcinogénese gástrica. As modificações pós-traducionais, nomeadamente por glicosilação (adição de glicanos/açucares), da E-caderina estão estritamente associadas a efeitos deletérios na adesão célula-célula e consequentemente na invasão tumoral.

Neste estudo, publicado na revista ONCOGENE, foi demonstrado, usando protótipos celulares, modelos animais e amostras clínicas de doentes com cancro do estômago, que dos quatro possíveis locais de glicosilação da E-caderina, o aminoácido Asn-554 é o local da proteína especificamente seleccionado para ser modificado com glicanos (açúcares) deletérios, sintetizados por uma enzima específica, GnT-V. Este tipo de modificação no aminoácido Asn-554 afeta a localização normal da E-caderina na célula e a estabilidade das junções intercelulares, levando à rutura da adesão célula-célula e consequente aumento da invasão tumoral. Além disso, foi observado que doentes com cancro de estômago apresentam um elevado padrão de glicosilação da E-caderina com estes glicanos deletérios. Verificámos ainda que prevenindo a glicosilação deletéria no aminoácido Asn-554, garantimos um efeito protetor da E-caderina impedindo a sua desregulação funcional e contribuindo para a supressão tumoral.

  

Autores e Afiliações:

Sandra Carvalho 1,2, Telmo A. Catarino 1, Ana M. Dias 1,2, Masaki Kato 3, Andreia Almeida 4,5, Bernd Hessling 6, Joana Figueiredo 1, Fátima Gärtner 1,2, João Miguel Sanches 7, Thomas Ruppert 6, Eiji Miyoshi 8, Michael Pierce 9, Fátima Carneiro 1,10,11, Daniel Kolarich 4, Raquel Seruca 1,10, Yoshiki Yamaguchi 3, Naoyuki Taniguchi 3, Celso A. Reis 1,2,10, Salomé S. Pinho 1,2

1 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (Institute for Research and Innovation in Health), University of Porto, Portugal / Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), Porto 4200-465, Portugal

2 Institute of Biomedical Sciences of Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto 4050-313, Portugal

3 Systems Glycobiology Research Group, RIKEN-Max Planck Joint Research Center, RIKEN Global Research Cluster, 2-1 Hirosawa, Wako, Saitama 351-0198, Japan

4 Department of Biomolecular Systems, Max Planck Institute of Colloids and Interfaces, 14424 Potsdam, Germany

5 Freie Universität Berlin, Institute of Chemistry and Biochemistry, Arnimallee 22, 14195 Berlin, Germany

6 Center for Molecular Biology, University of Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany

7 Institute for Systems and Robotics (ISR/IST), LARSyS, Instituto Superior Técnico,University of Lisbon, Lisboa, Portugal

8 Molecular Biochemistry and Clinical Investigation, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

9 Complex Carbohydrate Research Center, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Georgia, 315 Riverbend Road, Athens, GA 30602, USA

10 Medical Faculty, University of Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200-319 Porto, Portugal

11 Department of Pathology, Hospital S. Joao, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal

 

Abstract:

E-cadherin is a central molecule in the process of gastric carcinogenesis and its post-translational modifications by N-glycosylation have been described to induce a deleterious effect on cell adhesion associated with tumor cell invasion. However, the role that site-specific glycosylation of E-cadherin plays in its defective function in gastric cancer cells needs to be determined. Using transgenic mice models and human clinical samples we demonstrated that GnT-V-mediated glycosylation causes an abnormal pattern of E-cadherin expression in the gastric mucosa. In vitro models further indicated that among the four potential N-glycosylation sites of E-cadherin, Asn-554 is the key site that is selectively modified with β1,6 GlcNAc branched N-glycans catalyzed by GnT-V. This aberrant glycan modification on this specific asparagine site of E-cadherin was demonstrated to affect its critical functions in gastric cancer cells by affecting E-cadherin cellular localization, cis-dimer formation, molecular assembly and stability of the adherens junctions and cell-cell aggregation, which was further observed in human gastric carcinomas. Interestingly, manipulating this site-specific glycosylation, by preventing Asn-554 from receiving the deleterious branched structures, either by a mutation or by silencing GnT-V, resulted in a protective effect on E-cadherin, precluding its functional dysregulation and contributing to tumor suppression.

 

Revista: Oncogene

 

Link: http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2015225a.html