Perfil de expressão digital de genes de checkpoints imunológicos em meduloblastomas identifica CD24 e CD276 como alvos putativos da imunoterapia

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Perfil de expressão digital de genes de checkpoints imunológicos em meduloblastomas identifica CD24 e CD276 como alvos putativos da imunoterapia

Quinta, 23.02.2023

Meduloblastoma é um tipo comum e agressivo de tumor cerebral em crianças, constituído por quatro subgrupos moleculares. Os métodos tradicionais de tratamento como cirurgia, radioterapia e quimioterapia geralmente resultam numa resposta incompleta e com efeitos colaterais graves. A imunoterapia usando o bloqueio checkpoints imunológicos como PD-1, PD-L1 e CTLA4 tem aumentado o seu relevo nas abordagens terapêuticas de tumores sólidos. No entanto, a sua aplicação, tem sido decepcionante em tumores cerebrais. Assim, checkpoints imunológicos alternativos e pouco descritos podem constituir alvos mais interessantes para a terapia de meduloblastoma. Neste estudo, analisamos a expressão de 19 checkpoints imunológicos em 88 meduloblastomas e três tecidos cerebrais não tumorais por tecnologia de análise transcriptómica da Nanostring e estendemos por abordagem in silico em mais de 1300 meduloblastomas. A nossa análise revelou uma baixa/ausente expressão da maioria dos alvos analisados e, em particular, dos checkpoints imunológicos tradicionais. Por outro lado, foi observada uma maior expressão de CD24 e CD276 em tumores comparativamente com tecidos não tumorais. Esses dois checkpoints imunológicos foram também associados à sobrevivência deste doentes e foram bioinformaticamente validados nas bases de dados in silico.  Por fim, os nossos resultados mostram que CD24 e CD276 podem servir como biomarcadores prognósticos e potenciais alvos de imunoterapia para meduloblastomas.

 

Autores e afiliações:

Rui Ferreira Marques1,2, Daniel Antunes Moreno3, Luciane da Silva3, Leticia Ferro Leal3,4, Fla´ via Escremim de Paula5, Iara Santana6, Gustavo Teixeira6, Fabiano Saggioro7, Luciano Neder7, Carlos Almeida Junior8, Bruna Mançano8 and Rui Manuel Reis1,2,3,5*

1Instituto de Investigação em Ciências da Vida e da Saúde (ICVS), Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho, Braga, Portugal,

2ICVS/3B's –PT Laboratório Associado do Governo, Braga, Guimarães, Portugal,

3Centro de Investigação em Oncologia Molecular, Hospital de Cancro de Barretos, Barretos, Brasil,

4Faculdade de Ciências da Saúde de Barretos Dr. Paulo Prata (FACISB), Escola de Medicina, Barretos, Brasil,

5Laboratório de Diagnóstico Molecular, Hospital do Cancro de Barretos, Barretos, Brasil,

6Departamento de Patologia, Hospital de Oncologia de Barretos, Barretos, Brasil,

7Departamento de Patologia e Medicina Forense, Escola Médica de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil

8Hospital De Cancro Infantil De Barretos, Barretos, Brasil

 

Abstract:

Introduction: Medulloblastoma is the most common and lethal pediatric malignant brain tumor. It comprises four main molecular subgroups: WNT-activated, SHH-activated, Group 3, and Group 4. Medulloblastoma treatment is surgical resection, craniospinal radiation, and chemotherapy. However, many patients do not respond to therapy, and most suffer severe side effects. Cancer immunotherapy targeting immune checkpoints (IC) (PD-1, PD-L1, and CTLA4) has been getting disappointing outcomes in brain tumors. Nevertheless, other less explored immune checkpoints may be promising candidates for medulloblastoma therapy.

Objectives: In the present study, we aimed to characterize the expression profile of 19 immune checkpoints in medulloblastoma.

Methods: We analyzed 88 formalin-fixed paraffin-embedded medulloblastomas previously classified for each molecular subgroup and three non-tumoral brain tissue. mRNA levels of 19 immune checkpoint-related genes were quantified using the nCounter (PanCancer Immune Profiling Panel) assay. Further in silico analysis was performed in two larger public microarray datasets, one of which enabled comparisons between tumoral and non-tumoral tissues. Immunohistochemistry of PD-L1 was performed in a subset of cases. Microsatellite instability was also molecularly analyzed.

Results: We observed an absence of expression of the canonic ICs, namely PDCD1 (PD-1), CD274 (PD-L1), and CTLA4, as well as CD80, CD86, BTLA, IDO1, CD48, TNFSF14, CD160, CEACAM1, and CD244. PD-L1 protein expression was also practically absent. We found higher mRNA levels of CD24, CD47, CD276 (B7-H3), and PVR, and lower mRNA levels of HAVCR2, LAG3, and TIGIT genes, with significant differences across the four molecular subgroups. Compared to the non-tumor tissues, the expression levels of CD276 in all subgroups and CD24 in SHH, Group 3, and Group 4 subgroups are significantly higher. The in silico analysis confirmed the expression profile found in the Brazilian cohort, including the lower/absent expression of the canonic ICs. Moreover, it confirmed the overexpression of CD24 and CD276 in medulloblastomas compared with the non-tumor tissue. Additionally, CD276 and CD24 high levels were associated with worse survival.

Conclusion: These results highlight the low or absence of mRNA levels of the canonic targetable ICs in medulloblastomas. Importantly, the analysis revealed overexpression of CD24 and CD276, which can constitute prognostic biomarkers and attractive immunotherapy targets for medulloblastomas.

 

Revista: Frontiers in Immunology, Section: Cancer Immunity and Immunotherapy. | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1062856

 

Link: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1062856/full