Os reguladores de pH como marcadores de diagnóstico, prognóstico e alvos terapêuticos do cancro

A maioria das células tumorais é dependente de glucose para a produção de energia e síntese de componentes celulares necessários à sua proliferação. Contudo, esta glucose consumida é maioritariamente transformada em ácido lático, que é depois exportado da célula, acidificando o meio extracelular. Esta acidez está associada a uma maior agressividade, assim como a uma resistência à terapêutica, por parte do tumor. As células tumorais conseguem sobreviver neste ambiente ácido graças a um conjunto de proteínas que regulam o seu pH, e cuja sua expressão está aumentada em muitos tipos de tumores. Assim, estas proteínas constituem importantes e promissores alvos terapêuticos no tratamento do cancro e inibidores destas moléculas têm vindo a ser usados com sucesso em modelos experimentais, estando alguns deles já a ser testados em humanos.

O objetivo deste trabalho foi fazer uma revisão dos principais estudos que exploram estes reguladores de pH como marcadores de diagnóstico e prognóstico, assim como o seu uso como alvos no tratamento nos vários tipos de cancro.

Autores e Afiliações:

Sara Granja^1,2*; Diana Tavares-Valente^1,2,3*; Odília Queirós^3,4*; Fátima Baltazar^1,2*#

¹Life and Health Sciences Research Institute (ICVS)/ School of Medicine/ University of Minho, Campus de Gualtar, Braga, 4710-057, Portugal;

² ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal;

³ IINFACTS - Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies, Department of Sciences, University Institute of Health Sciences (IUCS), CESPU, CRL, Gandra, Portugal;

⁴ CBMA - Center of Molecular and Environmental Biology/Department of Biology/University of Minho, Campus de Gualtar, Braga, 4710-057, Portugal.

* The authors contributed equally to this work

Abstract:

Altered metabolism, associated with acidification of the extracellular milieu, is one of the major features of cancer. As pH regulation is crucial for the maintenance of all biological functions, cancer cells rely on the activity of lactate exporters and proton transporters to regulate their intracellular pH. The major players in cancer pH regulation are proton pump ATPases, sodium-proton exchangers (NHEs), monocarboxylate transporters (MCTs), carbonic anhydrases (CAs) and anion exchangers (AEs), which have been shown to be upregulated in several human malignancies. Thanks to the activity of the proton pumps and transporters, tumours acidify their microenvironment, becoming more aggressive and resistant to therapy. Thus, targeting tumour pH may contribute to more effective anticancer strategies for controlling tumour progression and therapeutic resistance. In the present study, we review the role of the main pH regulators expressed in human cancer cells, including their diagnostic and prognostic value, as well as their usefulness as therapeutic targets.

Revista:Seminars in Cancer Biology

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X16300815