Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
O silenciamento do gene supressor tumoral WNK2 está associado com um aumento de atividade de MMP2 e JNK em gliomas
O silenciamento do gene supressor tumoral WNK2 está associado com um aumento de atividade de MMP2 e JNK em gliomas
Os gliomas são os tumores cerebrais mais comuns e malignos. Uma vez que estes tumores são altamente infiltrativos e invasivos, são extremamente difíceis de serem completamente removidos cirurgicamente, levando à sua recidiva e consequentemente morte do doente. Assim, o conhecimento dos mecanismos moleculares associados com o processo celular de invasão tumoral é fundamental para prevenir estes fenómenos e assim melhorar a sobrevida de doentes diagnosticados com gliomas.
Um grupo de investigadores do ICVS (Universidade do Minho), juntamente com membros de INSA, e INEB, contribuíram para a identificação de WNK2, como uma das moléculas que regula o mecanismo de invasão neoplásica em gliomas. Em trabalhos anteriores, o mesmo grupo tinha descrito que a proteína WNK2 se encontra silenciada em gliomas por mecanismos de hipermetilação da região promotora do gene. No presente estudo publicado na revista Oncotarget, os investigadores descreveram pela primeira vez que o silenciamento da enzima WNK2 está associado com um aumento da atividade da cinase JNK. A JNK regula por sua vez a produção e atividade da metaloproteinase MMP2, uma proteína associada à degradação da matriz extracelular, um processo fulcral na invasão tumoral. Além disso, os investigadores verificaram uma associação entre a expressão de WNK2 e expressão de interleucina inflamatória e pro-oncogénica IL-6.
Autores e Afiliações:
Angela Margarida Costa 1,2, Filipe Pinto 1,2, Olga Martinho 1,2, Maria José Oliveira 3, Peter Jordan 4,5, Rui Manuel Reis 1,2,6,*
1 ICVS-Life and Health Sciences Research Institute, School of Health Sciences, University of Minho, Campus Gualtar, Braga, Portugal;
2 ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal;
3 INEB-Institute of Biomedical Engineering, Porto, Portugal;
4 Department of Human Genetics, National Institute of Health Doutor Ricardo Jorge, Lisbon, Portugal;
5 BioFig-Center of Biodiversity, Functional and Integrative Genomics, Lisbon, Portugal;
6 Molecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Barretos, SP, Brazil
Abstract:
Matrix metalloproteinases (MMPs) are proteolytic enzymes that degrade extracellular matrix (ECM), thus assisting invasion. Upregulation of MMPs, frequently reported in gliomas, is associated with aggressive behavior. WNK2 is a tumor suppressor gene expressed in normal brain, and silenced by promoter methylation in gliomas. Patients without WNK2 exhibited poor prognosis, and its downregulation was associated with increased glioma cell invasion. Here we showed that MMP2 expression and activity are increased in glioma cell lines that do not express WNK2. Also, WNK2 inhibited JNK, a process associated with decreasing levels of MMP2. Thus, WNK2 promoter methylation and silencing in gliomas is associated with increased JNK activation and MMP2 expression and activity, thus explaining in part tumor cell invasion potential.
Revista: Oncotarget
