Nova descoberta poderá aumentar eficiência da quimioterapia no combate a leucemias

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Nova descoberta poderá aumentar eficiência da quimioterapia no combate a leucemias

Terça, 09.01.2018

Um grupo de investigadores do Instituto de Medicina Molecular (iMM) João Lobo Antunes descobriu um mecanismo pelo qual certos tipos de leucemias resistem aos efeitos da quimioterapia, revelando novos alvos moleculares que poderão ser utilizados no combate à resistência a este tipo de tratamento.
Em pacientes com leucemias “mielóides” agudas , as células cancerígenas mostram-se resistentes aos efeitos da quimioterapia, levando muitas vezes a uma recaída do doente.
Estudos anteriores realizados pela equipa liderada pelo investigador Sérgio Dias revelaram que células leucémicas activam sinais moleculares, nomeadamente uma via de sinalização celular controlada pelo factor de crescimento vascular (VEGF), que permite a sobrevivência de células malignas quando tratadas com quimioterapia.
O estudo, agora publicado na revista Cancer Research, revelou que uma alteração metabólica ao nível das mitocôndrias e resultante da acção do VEGF, está envolvida na resistência à quimioterapia. Ao criar um modelo experimental de leucemia em ratinhos com células leucémicas resistentes a este tratamento, os cientistas conseguiram caracterizar o perfil metabólico das mesmas, observando a existência de certas modificações ao nível da mitocôndria. Utilizando fármacos que bloqueiam especificamente a activação do VEGF, foi possível reverter estas modificações mitocôndriais e fazer com que células que antes eram resistentes à quimioterapia se tornassem vulneráveis aos seus efeitos.
A descoberta destes alvos moleculares irá permitir no futuro desenvolver estratégias terapêuticas que poderão ser exploradas como possíveis formas de eliminar células leucémicas resistentes aos efeitos da quimioterapia.

 

Autores e Afiliações:

Sandrina Nóbrega-Pereira1, Francisco Caiado1, Tânia Carvalho1, Inês Matias1, Gonçalo Graça2, Luís Gafeira Gonçalves2, Bruno Silva-Santos1, Haakan Norell1 and Sérgio Dias1

1 Instituto de Medicina Molecular.
  • 2 Instituto de Tecnologia Quimica e Biológica

 

Abstract:

Metabolic reprogramming is central to tumorigenesis, but whether chemotherapy induces metabolic features promoting recurrence remains unknown. We established a mouse xenograft model of human acute myeloid leukemia (AML) that enabled chemotherapy-induced regressions of established disease followed by lethal regrowth of more aggressive tumor cells. Human AML cells from terminally ill mice treated with chemotherapy (chemoAML) had higher lipid content, increased lactate production and ATP levels, reduced expression of PPARG coactivator 1α (PGC-1α), and fewer mitochondria than controls from untreated AML animals. These changes were linked to increased vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) signaling that counteracted chemotherapy-driven cell death; blocking of VEGFR-2 sensitized chemoAML to chemotherapy (re-)treatment and induced a mitochondrial biogenesis program with increased mitochondrial mass and oxidative stress. Accordingly, depletion of PGC-1α in chemoAML cells abolished such induction of mitochondrial metabolism and chemosensitization in response to VEGFR-2 inhibition. Collectively, this reveals a mitochondrial metabolic vulnerability with potential therapeutic applications against chemotherapy-resistant AML.

 

Revista: Cancer Research

 

Linkhttp://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2017/12/09/0008-5472.CAN-17-1166.long