Associação Portuguesa de Investigação em Cancro
A lactoferrina inibe a bomba de protões V-H+-ATPase na membrana plasmática desencadeando seletivamente a morte celular em células de cancro de mama altamente metastáticas
A lactoferrina inibe a bomba de protões V-H+-ATPase na membrana plasmática desencadeando seletivamente a morte celular em células de cancro de mama altamente metastáticas
O cancro de mama é o principal tipo de cancro que afeta as mulheres. Apesar do bom prognóstico quando este é detetado precocemente, o tratamento do cancro da mama metastático continua a ser um enorme desafio. O recrutamento da bomba de protões V-ATPase para a membrana plasmática, onde contribui para a acidificação do microambiente tumoral, é uma importante característica envolvida na aquisição do potencial metastático do cancro da mama. Assim, os inibidores desta bomba emergiram como fármacos anti-cancerígenos promissores.
A lactoferrina é uma proteína pro-apoptótica derivada do leite com uma forte atividade anti-cancerígena, mas cujo mecanismo de ação não é completamente conhecido. Nós demonstrámos que a lactoferrina bovina (bLf) induz morte celular preferencialmente em linhas de cancro de mama altamente metastáticas, que exibem a V-ATPase na membrana plasmática, e não em linhas celulares pouco metastáticas nem em linhas celulares não cancerígenas.
Nós também demonstrámos que a bLf diminui a taxa de acidificação extracelular, causa acidificação intracelular em células de cancro de mama metastático e inibe a V-ATPase em frações sub-celulares.
Estes dados demonstram que a bLf tem como alvo a V-ATPase e explicam a seletividade desta proteína para células de cancro de mama altamente metastático. Os nossos resultados abrem caminho para a realização de estudos in vivo com o objetivo de explorar esta proteína na terapia do cancro da mama altamente metastático.
Autores e afiliações:
Cátia S. Pereira1,2, Joana P. Guedes1,2, Marília Gonçalves1, Luís Loureiro1, Lisandra Castro1, Hernâni Gerós1,3, Lígia R. Rodrigues2, Manuela Côrte-Real1
1Centre of Molecular and Environmental Biology (CBMA), Department of Biology, University of Minho, Braga, Portugal
2Centre of Biological Engineering (CEB), Department of Biological Engineering, University of Minho, Braga, Portugal
3Centre for the Research and Technology of Agro-Environmental and Biological Sciences (CITAB), Department of Biology, University of Minho, Braga, Portugal
Abstract:
Breast cancer is the most common type of cancer affecting women. Despite the good prognosis when detected early, significant challenges remain in the treatment of metastatic breast cancer. The recruitment of the vacuolar H+-ATPase (V-H+-ATPase) to the plasma membrane, where it mediates the acidification of the tumor microenvironment (TME), is a recognized feature involved in the acquisition of a metastatic phenotype in breast cancer. Therefore, inhibitors of this pump have emerged as promising anticancer drugs. Lactoferrin (Lf) is a natural pro-apoptotic iron-binding glycoprotein with strong anticancer activity whose mechanism of action is not fully understood. Here, we show that bovine Lf (bLf) preferentially induces apoptosis in the highly metastatic breast cancer cell lines Hs 578T and MDA-MB-231, which display a prominent localisation of V-H+-ATPase at the plasma membrane, but not in the lowly metastatic T-47D or in the non-tumorigenic MCF-10-2A cell lines. We also demonstrate that bLf decreases the extracellular acidification rate and causes intracellular acidification in metastatic breast cancer cells and, much like the well-known proton pump inhibitors concanamycin A and bafilomycin A1, inhibits V-H+-ATPase in sub-cellular fractions. These data further support that bLf targets V-H+-ATPase and explain the selectivity of bLf for cancer cells, especially for highly metastatic breast cancer cells. Altogether, our results pave the way for more rational in vivo studies aiming to explore this natural non-toxic compound for metastatic breast cancer therapy.
Revista: Oncotarget
