Investigação multidisciplinar apresenta protocolo para caracterização funcional de alterações do gene que codifica a proteína de adesão caderina-E

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Investigação multidisciplinar apresenta protocolo para caracterização funcional de alterações do gene que codifica a proteína de adesão caderina-E

Sexta, 12.01.2018

Um grupo de investigadores do i3S e do ISR-IST publicaram recentemente na revista International Journal of Molecular Sciences um trabalho que descreve uma plataforma de análise funcional da caderina-E em casos de mutações germinativas do gene e que está associado à forma hereditária de cancro gástrico e de cancro da mama, bem como a malformações congénitas como a fenda palatina. Especificamente, o grupo é responsável pelo estudo funcional de sequências variantes do gene que codifica a proteína caderina-E. Neste tipo de mutações é difícil de avaliar e prever se o risco para o desenvolvimento do cancro estará aumentado. A avaliação destas variantes na expressão e na função da proteína é de extrema importância pois esse resultado vai ter impacto  no aconselhamento genético e na vigilância dos portadores deste tipo de mutações. De fato, se uma mutação deste tipo for classificada como causadora de disfunção da proteína, é considerada clinicamente relevante (patogénica) e os seus portadores são aconselhados a fazer vigilância ou mesmo a agir do ponto vista cirúrgico, removendo profilaticamente o órgão e impedindo o desenvolvimento de cancro no estômago.

Neste trabalho, é reportada uma série de metodologias que está neste momento a ser usada para prever o impacto destas alterações na expressão e no desempenho funcional da proteína, mas também na arquitetura do tecido epitelial. O grupo, que envolve investigadores do IPATIMUP, do IBMC e do ISR-IST, contribuiu em grande parte para o estabelecimento de um protocolo que permite uma melhor caracterização destas variantes, servindo toda a comunidade e famílias/indivíduos portadores de mutações germinativas deste tipo a nível mundial.

 

Autores e Afiliações:

Soraia Melo 1,2,3, Joana Figueiredo 1,2, Maria Sofia Fernandes 1,2,4, Margarida Gonçalves 1,5, Eurico Morais-de-Sá 1,5, João Miguel Sanches 4 and Raquel Seruca 1,2,3

1 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S), University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal

2 Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto (IPATIMUP), 4200-135 Porto, Portugal

3 Medical Faculty, University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal

4 Institute for Systems and Robotics (ISR), Instituto Superior Técnico (IST), 1049-001 Lisboa, Portugal

5 Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC), Universidade do Porto, 4200-135 Porto, Portugal

 

Abstract:

The role of E-cadherin in Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC) is unequivocal. Germline alterations in its encoding gene (CDH1) are causative of HDGC and occur in about 40% of patients. Importantly, while in most cases CDH1 alterations result in the complete loss of E-cadherin associated with a well-established clinical impact, in about 20% of cases the mutations are of the missense type. The latter are of particular concern in terms of genetic counselling and clinical management, as the effect of the sequence variants in E-cadherin function is not predictable. If a deleterious variant is identified, prophylactic surgery could be recommended. Therefore, over the last few years, intensive research has focused on evaluating the functional consequences of CDH1 missense variants and in assessing E-cadherin pathogenicity. In that context, our group has contributed to better characterize CDH1 germline missense variants and is now considered a worldwide reference centre. In this review, we highlight the state of the art methodologies to categorize CDH1 variants, as neutral or deleterious. This information is subsequently integrated with clinical data for genetic counseling and management of CDH1 variant carriers.

 

Revista: International Journal of Molecular Sciences (nt. J. Mol. Sci.)

 

Link: http://www.mdpi.com/1422-0067/18/12/2687