Histona metiltransferase PRMT6 como potencial oncogene em carcinoma da próstata

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Histona metiltransferase PRMT6 como potencial oncogene em carcinoma da próstata

Segunda, 24.10.2016

O grupo de Epigenética & Biologia do Cancro do Centro de Investigação do IPO-Porto, em colaboração com colegas do Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS), demonstraram recentemente na revista ONCOTARGET, o papel oncogénico da PRMT6, uma metiltransferase das histonas, em carcinoma da próstata. O carcinoma da próstata (CaP) é, mundialmente, uma das neoplasias malignas com maior incidência e prevalência no sexo masculino, constituindo uma das principais causas de morbilidade e mortalidade oncológica. O conhecimento limitado da sua biologia compromete o desenvolvimento de novos marcadores de diagnóstico e prognóstico, capazes de melhorar a monitorização e terapêutica desta neoplasia. Atualmente é reconhecido que a desregulação epigenética desempenha um papel fundamental na carcinogénese prostática. Neste estudo verificou-se uma sobrexpressão da PRMT6 tanto ao nível do transcrito como ao nível da sua expressão proteica em tecidos de CaP comparativamente com o tecido normal. O silenciamento desta enzima na linha resistenete à castração PC-3 induziu uma redução do fenótipo maligno desta linha celular verificando-se um decréscimo da viabilidade e da capacidade de invasão e migração celular, bem como um aumento da morte celular por apoptose. O silenciamento da PRMT6 associou-se significativamente com o aumento dos níveis de transcrito dos genes supressores tumorais p21, p27 e CD44, bem como com a diminuição da expressão do oncogene associado com a invasão celular MMP-9. Um achado importante deste estudo deteve-se no facto de o silenciamento da PRMT6 conduzir a uma redução da via PI3K/AKT/mTOR e a um aumento da via dos receptores de androgénios, sugerindo um papel oncogénico desta enzima. Sabe-se que a perda de expressão do AR se encontra relacionada com o aumento da agressividade do CaP, sugerindo-se que a re-expressão do AR induzida pelo silenciamento da PRMT6 pode ser clinicamente relevante, podendo contribuir para a sensibilização células neoplásicas à terapia de ablação de androgénios. Com este estudo foi demonstrado que a PRMT6 desempenha um papel oncogénico em CaP podendo não só predizer os casos clinicamente mais agressivos, mas também ser um potencial alvo em doentes com doença resistente à castração.

Diogo Almeida-Rios1,2, #, Inês Graça1,4, #, Filipa Quintela Vieira1,4, João Ramalho-Carvalho1, Eva Pereira-Silva1, Ana Teresa Martins1,2, Jorge Oliveira3, Céline S. Gonçalves5,6, Bruno M. Costa5,6, Rui Henrique1,2,7, *, Carmen Jerónimo1,7, *

1 Cancer Biology & Epigenetics Group Research Center, Portuguese Oncology Institute of Porto, Porto, Portugal

2 Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto, Porto, Portugal

3 Department of Urology, Portuguese Oncology Institute of Porto, Porto, Portugal

4 Department of Morphological Sciences, School of Allied Health Sciences (ESTSP), Polytechnic of Porto, Porto, Portugal

5 Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Health Sciences, University of Minho, Braga, Portugal

6 ICVS/3B's PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Braga, Portugal

7 Department of Pathology and Molecular Immunology, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar (ICBAS), University of Porto, Porto, Portugal

#Joint first authors

*Joint senior authors

Prostate cancer (PCa) is a major cause of morbidity and mortality. Until now the specific role of histone methyltransferases (HMTs) deregulated expression/activity in PCa is poorly understood. Herein we aimed to uncover the potential oncogenic role of PRMT6 in prostate carcinogenesis. PRMT6 overexpression was confirmed in PCa, at transcript and protein level. Stable PRMT6 knockdown in PC-3 cells attenuated malignant phenotype, increasing apoptosis and decreasing cell viability, migration and invasion. PRMT6 silencing was associated with decreased H3R2me2a levels and increased MLL and SMYD3 expression. PRMT6 silencing increased p21, p27 and CD44 and decreased MMP-9 expression and was associated with PI3K/AKT/mTOR downregulation and increased AR signaling pathway. In Sh-PRMT6 cells, AR restored expression might re-sensitized cells to androgen deprivation therapy, impacting in clinical management of castration-resistant PCa (CRPC). PRMT6 plays an oncogenic role in PCa and predicts for more clinically aggressive disease, constituting a potential target for patients with CRPC.

Revista: Oncotarget

http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=10061