Fusão KIAA1549:BRAF e mutações de FGFR1: prognóstico em astrocitomas pilocíticos

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Fusão KIAA1549:BRAF e mutações de FGFR1: prognóstico em astrocitomas pilocíticos

Segunda, 27.07.2015

Os astrocitomas pilocíticos são os tumores cerebrais mais frequentes em crianças, e na sua maioria apresentam um bom prognóstico. No entanto, cerca de 20% dos doentes podem apresentar evolução da doença. Alterações do gene BRAF e mutações pontuais de FGFR1 são fundamentais nestes tumores, porém suas implicações clínicas não estão estabelecidas. Nosso objetivo foi determinar a frequência e importância prognóstica destas alterações em uma coorte de 69 doentes com APs. Foram avaliadas a fusão dos genes KIAA1549: BRAF por FISH e mutações pontuais de BRAF (exão 15) por sequenciamento direto. Além disso, a expressão imunohistoquímica do FGFR1 foi analisada e comparada com a amplificação génica e mutações pontuais (exons 12 e 14) do mesmo gene. A fusão KIAA1549:BRAF foi encontrada em quase 60% dos casos e a mutação de BRAF em apenas 4,2%. Houve expressão global de FGFR1, porém nenhum caso apresentou amplificação génica. Três casos apresentaram a mutação pontual p.K656E do FGFR1. Não houve relação entre as alterações de BRAF e FGFR1. Foi confirmada a elevada frequência da fusão KIAA1549: BRAF em APs e sua associação com melhor prognóstico. Mutações oncogénicas do FGFR1, embora raras, ocorreram em um subconjunto de pacientes com pior evolução. Estas alterações moleculares podem ser alvos alternativos para novas abordagens clínicas, quando a ressecção cirúrgica radical é inatingível.

 

Autores e Afiliações:

Aline Paixão Becker1,7, Cristovam Scapulatempo-Neto2, Adriana C. Carloni1, Alessandra Paulino1, Jamie Sheren3, Dara L. Aisner3, Evelyn Musselwhite4, Carlos Clara5, Hélio R. Machado6, Ricardo S. Oliveira6, Luciano Neder7, Marileila Varella-Garcia4, Rui M Reis1,8,9

1 Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular, Hospital de Câncer de Barretos, Barretos, São Paulo, Brasil;

2 Departmento de Patologia, Hospital de Câncer de Barretos, Barretos, São Paulo, Brasil;

3 Centro de Câncer da Universidade do Colorado, Aurora, Colorado, EUA;

4 Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado, Aurora, Colorado, EUA;

5 Departmento de Neurocirurgia, Hospital de Câncer de Barretos, Barretos, São Paulo, Brasil

6 Departmento de Cirurgia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo  (FMRP-USP);

7 Departamento de Patologia e Medicina Forense da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de S. Paulo (FMRP-USP)

8 Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), Escola de Ciências da Saúde, Universidade do Minho, Braga, Portugal;

9 ICVS/3B’s - PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal.

 

Abstract:

Up to 20% of the patients with pilocytic astrocytoma (PA) experience poor outcome. BRAF alterations and FGFR1 point mutations are key molecular alterations in PAs, but their clinical implications are not established. We aimed to determine the frequency and prognostic role of these alterations in a cohort of 69 patients with PAs. We assessed KIAA1549:BRAF fusion by FISH and BRAF (exon 15) mutations by capillary sequencing. In addition, FGFR1 immunohistochemical expression was analyzed and compared to gene amplification and hotspot mutations (exons 12 and 14) assessed by FISH and capillary sequencing. KIAA1549:BRAF fusion was seen in almost 60% of cases. Two tumors harbored mutated BRAF. Despite the overall FGFR1 expression, no cases depicted FGFR1 amplifications. Three cases harboured FGFR1 p.K656E point mutation. No correlation was observed between BRAF and FGFR1 alterations. The cases were predominantly pediatric (87 %), and no statistical differences were observed in molecular alterations between patients’ age context. We confirmed the high frequency of KIAA1549:BRAF fusion in PAs and its association with  better outcome. Oncogenic mutations of FGFR1, though rare, occurred in a subset of patients with worse outcome. These molecular alterations may constitute alternative targets for novel clinical approaches, when radical surgical resection is unachievable.

 

Revista: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology

 

Link: http://journals.lww.com/jneuropath/Fulltext/2015/07000/KIAA1549___BRAF_Gene_Fusion_and_FGFR1_Hotspot.9.aspx