Funções dependentes de contexto da sinalização induzida pelo recetor da linfotox

Várias proteínas da família de citocinas TNF participam em processos oncogénicos. Neste artigo de revisão focou-se especificamente no papel desempenhado pelas citocinas que se ligam e ativam o recetor da linfotoxina-β. As duas proteínas linfotoxina-α e -β, sob a forma de heterotrímero LTα1β2, e a proteína LIGHT exercem funções fisiológicas diversas através da ativação do recetor de linfotoxina-β (LTβR), especialmente no desenvolvimento do sistema imunitário e na resposta imunitária. Curiosamente, desde a descoberta destas proteínas que se identificou um papel na carcinogénese. Estudos iniciais demonstraram um papel anti-tumoral nalguns tipos de cancros sólidos, quer por indução de apoptose de células malignas quer por indução de uma resposta imunitária anti-tumoral. Contudo, estudos mais recentes revelaram evidências sólidas de que a sinalização LTβR também está envolvida em diversos mecanismos pró-oncogénicos, tanto intrínsecos às células malignas como dependentes do microambiente. Estes mecanismos afetam vários tipos de tumores sólidos e hematológicos. Por conseguinte, tem sido investigada a utilidade do eixo de sinalização LTβR como alvo terapêutico para o cancro. Tendo em conta os papéis aparentemente opostos da sinalização LTβR em diversos tipos de cancro e as suas implicações importantes para a terapia, será importante investigar os mecanismos pelos quais a ativação da LTβR afeta a carcinogénese, em cada contexto celular e tecidular e em cada modelo ou tipo de cancro.

Autores e Afiliações:
Mónica T. Fernandes 1,2, Emmanuel Dejardin 3 and Nuno R. dos Santos 1,4,5

1 Centre for Biomedical Research (CBMR), University of Algarve, 8005-139 Faro, Portugal;

2 PhD Program in Biomedical Sciences, Department of Biomedical Sciences and Medicine, University of Algarve, 8005-139 Faro, Portugal;

3 Laboratory of Molecular Immunology and Signal Transduction, GIGA-Research, Molecular Biology of Diseases, University of Liège, 4000 Liège, Belgium;

4 Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (I3S), Universidade do Porto, 4200 Porto, Portugal;

5 Institute of Pathology and Molecular Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), 4200 Porto, Portugal.

Abstract:
The LTα1β2 and LIGHT TNF superfamily cytokines exert pleiotropic physiological functions through activation of their cognate lymphotoxin-β receptor (LTβR). Interestingly, since the discovery of these proteins accumulating evidence has pinpointed a role for LTβR signaling in carcinogenesis. Early studies have shown a potential anti-tumoral role in a subset of solid cancers either by triggering apoptosis in malignant cells or by eliciting an anti-tumor immune response. However, more recent studies provided robust evidence that LTβR signaling is also involved in diverse cell-intrinsic and microenvironment-dependent pro-oncogenic mechanisms, affecting several solid and hematological malignancies. Consequently, the usefulness of LTβR signaling axis blockade has been investigated as a potential therapeutic approach for cancer. Considering the seemingly opposite roles of LTβR signaling in diverse cancer types and their key implications for therapy, we here extensively review the different mechanisms by which LTβR activation affects carcinogenesis, focusing on the diverse contexts and different models assessed.

Journal:
Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer

Link: http://authors.elsevier.com/a/1Sid2_,iJ7zVB5