Explorar a dependência entre a reposição dos níveis de E-caderina e a erradicação do cancro da mama avançado: modulação dos mecanismos de EMT

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Explorar a dependência entre a reposição dos níveis de E-caderina e a erradicação do cancro da mama avançado: modulação dos mecanismos de EMT

Sexta, 27.02.2015

A terapêutica convencional em oncologia, a cirurgia, a quimioterapia e/ou radioterapia, apresentam falta de selectividade para a célula neoplásica. Recentemente quer a imunoterapia quer a terapia génica trouxeram enormes expectativas. No que respeita à célula neoplásica, os factores de crescimento, a angiogénese, a metastização e regulação do ciclo celular podem ser alvos preferenciais na terapêutica oncológica. O papel dos factores de transcrição celular em mecanismos subjacentes à aquisição do potencial metastático tem sido estudado. Em diversos tumores sólidos, a expressão de E-cadh correlaciona-se com a aquisição de um fenótipo invasivo que está dependente da ruptura das junções intercelulares. Associada ao silenciamento da expressão de E-cadh está a chamada Transição Epithelial Mesenquimal (EMT), com perda de aderência entre células adjacentes e o aumento de expressão de marcadores, como o AKT2 e Twist. O silenciamento da E-cadh por modulação da associação AKT2/Twist encontra-se descrito na literatura.

Os avanços significativos no campo da biologia molecular e particularmente os relacionados com o RNAi têm impulsionado a utilização de estratégias terapêuticas com base no RNAi em oncologia. O silenciamento da AKT2 por acção de um siRNA específico e consequente diminuição da expressão de Twist, foram relacionados com a reversão dos EMT e a reposição dos níveis de E-cadh. No entanto esta abordagem não se encontra totalmente explorada, o que faz desta via bioquímica uma estratégia inovadora para bloquear a progressão de tumores.  Este conceito, ao permitir a utilização selectiva de sequências específicas de siRNA pode contribuir para ultrapassar as limitações da terapia convencional e desta forma melhorar a eficácia terapêutica.

 

Autores e Afiliações:

D Rafael, S Doktorovová, H. F Florindo, P Gener, I Abasolo, S Schwartz and M. A Videira 
Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMED.UL), School of Pharmacy, University of Lisbon, Lisbon, Portugal

Molecular Biology and Biochemistry Research Centre for Nanomedicine (CIBBIM-Nanomedicine), Vall d'Hebron Research Institute, Barcelona, Spain

 

Abstract:

Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) is an event where epithelial cells acquire mesenchymal-like phenotype. EMT can occur as a physiological phenomenon during tissue development and wound healing, but most importantly, EMT can confer highly invasive properties to epithelial carcinoma cells. The impairment of E-cadherin expression, an essential cell-cell adhesion protein, together with an increase in the expression of mesenchymal markers, such as N-cadherin, vimentin, and fibronectin, characterize the EMT process and are usually correlated with tumor migration, and metastization. A wide range of micro-environmental and intracellular factors regulates tumor development and progression. The dynamic cross-talk between the adhesion-related proteins such as E-cadherin and the EMT-related transcription factors, with special focus on TWIST, will be discussed here, with the aim of finding a suitable biological pathway to be used as potential target for cancer therapy. Emerging concepts such as the role of the PI3K/AKT/TWIST pathway in the regulation of the E-cadherin expression will be highlighted, since it seems to be consistently involved in cells EMT. The well-known efficacy of the RNA interference as a tool to silence the expression of specific proteins has come into focus as a strategy to control different tumor sub-populations. Despite the oligonucleotides enormous sensitivity and low in vivo stability, new (nano)technological solutions are expected to enable RNAi clinical application in cancer therapy.

 

Revista: Current Gene Therapy

 

Link: http://www.eurekaselect.com/128005/article