Dissecando o perfil genético da metastização do cancro da tiróide

O Valdemar Máximo, Arnaud Da Cruz Paula e a Paula Soares do grupo Cancer Signalling & Metabolism do i3S sempre quiseram saber mais sobre o perfil genómico dos tumores primários e metastáticos da tiróide. Deste modo, decidiram caracterizar meticulosamente as particularidades genómicas destas neoplasias.

O cancro da tiróide (CT) é a mais frequente neoplasia endócrina. Enquanto que o reportório genético dos CTs primários tem sido bem documentado nos últimos anos, o perfil molecular das metástases é bastante pobre, sendo que as doenças metastáticas são as que mais têm impacto no prognóstico. Com tal problema em mente, os autores recuperaram os dados clínicos e moleculares dos CTs primários e metastáticos (não pareados) de vários tipos histológicos, da base de dados cBioportal e apresentaram uma caracterização do reportório de mutações somáticas e alterações do número de cópias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38015791/).     

O reportório genético dos carcinomas papilares das tiróide (CPTs) revelou um aumento significativo das mutações do promotor da TERT nas metástases quando comparado com os tumores primários, “confirmando que estas mutações estão fortemente associadas com a progressão tumoral”, diz a Paula Soares. Alterações genéticas adicionais também foram observadas nas metástases dos CPTs, tais como as alterações afetando o CDKN2A. “O pobre resultado clínico obtido neste estudo para doentes com alterações patogénicas do gene CDKN2A pode ser considerado como um fator de prognóstico adicional para doentes com CPTs avançados.”  

Mais ainda, os autores verificaram que as translocações do RET eram significativamente mais frequentes nas metástases dos CPTs do que nos tumores primários e que os doentes tendo tais translocações têm uma baixa sobrevida global. “Dado a presença de inibidores específicos da RET, é crucial entender melhor a história natural dos doentes com CTs apresentando translocações da RET.” avança Valdemar Máximo.  

Também observaram uma frequência significativamente menor de mutações hotspot do BRAF nas metástases à distância (MD) do que nas metástases dos nódulos linfáticos dos CPTs. Uma explicação plausível para tal observação pode basear-se no “facto de que outros eventos iniciadores, como mutações no promotor da TERT, translocações do RET ou deleções homozigóticas do CDKN2A estão mais associados às MDs, destacando a importância de genes de fusão e alterações do número de cópias na previsão das MDs.” sugere Arnaud Da Cruz Paula.  

Foi também observada uma frequência elevada da perda bialélica do NF1 nas metástases dos carcinomas de células Hurthle (CCHs), destacando assim o papel da perda do NF1 na progressão dos CCHs. Também verificaram uma elevada frequência de alterações bialélicas do TP53 nas metástases dos carcinomas da tiróide pobremente diferenciados (CTPDs). De facto, estas alterações genéticas foram previamente demonstradas ocorrerem tardiamente na progressão dos CTs, com uma incidência aumentada a partir dos tumores diferenciados para os pobremente diferenciados, e para os carcinomas anaplásicos da tiróide (CATs). Deste modo, “as alterações genéticas do TP53 podem predizer que tumores são acionados pela desdiferenciação e evoluírem para CATs.” diz a Paula Soares.      

“Potenciais alvos como translocações da RET e mutações hotspot do BRAF encontram-se enriquecidos nas metástases dos CPTs, CTPDs e CATs (assim como perdas bialélicas do NF1 que são mais comuns nas metástases dos CCHs), podem ser explorados terapeuticamente.”, conclui Valdemar Máximo.

Autores e Afiliações:

Valdemar Máximo^1,2,3, Miguel Melo^1,2,3,4, Yingjie Zhu⁵, Andrea Gazzo⁵, Manuel Sobrinho Simões^1,2,3,6, Arnaud Da Cruz Paula^1,2*, Paula Soares^1,2,3*

¹i3S Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Porto 4200-135, Portugal;

²Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto 4200-135, Portugal;

³Department of Pathology and Oncology, Medical Faculty, University of Porto, Porto 4200-319, Portugal;

⁴Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, 3000-075 Coimbra, Medical Faculty, University of Coimbra, Portugal;

⁵Department of Pathology and Laboratory Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA; ⁶Department of Pathology, Hospital São João, Porto 4200-319, Portugal

Abstract:

The genetic repertoire of primary thyroid cancers (TCs) is well documented, but there is a considerable lack of molecular profiling in metastatic TCs. Here, we retrieved and analyzed the molecular and clinical features of 475 primary and metastatic TCs subjected to targeted DNA sequencing, from the cBioPortal database. The cohort included primary and metastatic samples from 276 papillary thyroid carcinomas (PTCs), 5 follicular thyroid carcinomas, 22 Hürthle cell carcinomas (HCCs), 127 poorly differentiated thyroid carcinomas (PDTCs), 30 anaplastic thyroid carcinomas (ATCs) and 15 medullary thyroid carcinomas. The ATCs had the highest tumor mutational burden and the HCCs the highest fraction of the genome altered. Compared to primary PTCs, the metastases had a significantly higher frequency of genetic alterations affecting TERT (51% vs 77%, P < 0.001), CDKN2A (2% vs 10%, P < 0.01), RET (2% vs 7%, P < 0.05), CDKN2B (1% vs 6%, P < 0.05) and BCOR (0% vs 4%, P < 0.05). The distant metastases had a significantly lower frequency of BRAF (64% vs 85%, P < 0.01) and a significantly higher frequency of NRAS (13% vs 3%, P < 0.05) hotspot mutations than the lymph node metastases. Metastases from HCCs and PDTCs were found to be enriched for NF1 (29%) and TP53 (18%) biallelic alterations, respectively. The frequency of subclonal mutations in ATCs was significantly higher than in PTCs (43% vs 25%, P < 0.01) and PDTCs (43% vs 22%, P < 0.01). Metastatic TCs are enriched in clinically informative genetic alterations such as RET translocations, BRAF hotspot mutations and NF1 biallelic losses that may be explored therapeutically.

Revista: Endocrine-Related Cancer

Link: https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/31/2/ERC-23-0144.xml